[发明专利]一种比拉斯汀中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及比拉斯汀中间体2‑(4‑(2‑羟乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸及其衍生物的制备方法。以4‑卤代苯基‑2‑甲基丙酸衍生物为原料经过烷基化、水解、还原等步骤获得2‑(4‑(2‑羟乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸及其衍生物，该类化合物可用于比拉斯汀的合成。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及比拉斯汀中间体2-(4-(2-羟乙基)苯基)-2-甲基丙酸及其衍生物的制备方法。

背景技术

比拉斯汀(见下式)，化学名为2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸，CAS号202189-78-4，为西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H₁受体拮抗剂，与原有药物相比，其药物具有安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性等优点，在2011年首先在爱尔兰上市，用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。

2- (2-(4-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)丙-2-基)-4，4-二甲基4，5-二氢噁唑是合成比拉斯汀的关键中间体。其制备方法在文献Orjales-Venero A,Rubio-Royo V. New piperidine derivatives of benzimidazole as antihistaminicand antiallergic agents: EP, 0580541 [P]. 1994-01-26中描述如下:

以2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯为起始原料，在氢氧化钠碱性条件下，水解得2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸，然后与2-氨基-2-甲基-1-丙醇酰胺化、环化得2-［1-(4-溴苯基)-1-甲基乙基］-4，5-二氢-4，4-二甲基噁唑，该路线反应过程，不仅需要严格控制低温反应，而且使用到高危易燃的强碱正丁基锂，反应过程中杂质较多，后处理繁琐，收率低，不易工业化生产;又由于环氧乙烷沸极低，仅为11℃，极易挥发，毒性大，为致癌物，具有刺激和致敏性，会造成严重的环境污染，更加明显的呈现此路线的弊端; 烷基化得到的苯乙醇以及有毒、刺激性物质对甲基苯磺酰氯，使得该路线已被彻底放弃。

发明内容

本发明提供一种替代的2-(4-(2-羟乙基)苯基)-2-甲基丙酸及其衍生物的制备方法，以4-卤代苯基-2-甲基丙酸衍生物为原料经过烷基化、水解、还原等步骤，详细描述如下：

化合物I在钯催化剂条件下与取代乙酸乙烯酯反应生成化合物II，化合物II经水解制备化合物III，化合物III还原后得到化合物IV，化合物IV最后通过水解得到目标化合物V。

在无水无氧环境下，将化合物I溶解在有机溶剂中，然后加入钯催化剂低温搅拌一段时间，然后向体系中滴加一定量的取代乙酸乙烯酯，升至室温，反应完全后，加水破坏后分液，然后将有机相干燥浓缩，得到化合物II。

化合物II在碱性水溶液中室温搅拌至原料反应完全，用有机溶剂萃取后浓缩得到油状物即为化合物III。

化合物III溶解于醇类溶剂中，然后加入还原剂，室温反应至原料消失后，用弱酸性水破坏反应液，再用有机溶剂萃取后浓缩得到化合物IV。

化合物IV可直接用于比拉斯汀的后续合成工序中，或经水解反应制备化合物V再进行比拉斯汀的合成。

化合物I选自卤素取代苯基丙酸衍生物，其中卤素选自氯、溴、碘中的一种，优选为溴；R1选自双取代胺，其中取代基为氢、C1-C4烷基、甲氧基中一种，其中优选二甲胺、二乙胺、二异丙胺。