[发明专利]由小分子靶向人癌症中的GLI蛋白

说明书

本公开涉及由小分子靶向人癌症中的GLI蛋白。本公开提供用于诊断和治疗表达GLI多肽的癌症的组合物、药物制剂和方法。所公开的组合物和药物制剂可包含一种或多种含有吡唑基的化合物、或其类似物或衍生物。

本申请是申请日为2014年1月22日、中国申请号为201480012588.0、发明名称为“由小分子靶向人癌症中的GLI蛋白”的发明申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

按照美国法典第35篇第119条(e)款，本申请要求2013年1月23日提交的美国临时专利申请序列号61/755,878的申请日的优先权；所述申请的公开内容以引用的方式并入本文。

引言

Hedgehog(Shh或Hh)、WNT、FGF和BMP信号传导途径在胚胎发生、组织再生和癌发生期间相互连接在一起。Hh信号传导途径的异常活化在多种人肿瘤中导致病理学后果。Hedgehog是通过结合包含PATCHED1(ptch1)和SMOOTHENED(smo)的跨膜蛋白质复合物且引发胞质信号转导事件级联(包括导致GLI锌指转录因子的转录的蛋白激酶A的抑制)来起始Hh信号转导的分泌的糖蛋白。锌指转录因子的GLI家族然后将细胞外Hh刺激物以背景依赖性和细胞类型特异性方式翻译成所定义的转录程序(Ruiz I Altaba等,2002,Nat.Rev.Cancer2:361-72)。

几种蛋白质(包括GLI蛋白)参与介导Hh信号传导(Katoh和Katoh,2005,CancerBiol.Ther.4:1050-4)。脊椎动物具有至少三种不同的GLI蛋白，GLI(还被称为GLI1)、GLI2和GLI3。这些蛋白质是锌指转录因子的GLI家族的成员，并且与果蝇(Drosophila)翅脉中断(Cubitus interruptus)(Ci)和秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)性别决定基因tra-1共有高度保守的C₂-H₂锌指结构域(具有五个锌指DNA结合基序)(Hui等,1994,Dev.Biol.162:402-13)。

虽然关于果蝇和鼠发育中的Hh信号传导已有许多了解，但是对于在人癌症中响应于Hh信号传导和GLI活性而活化的分子机制和肿瘤发生程序的了解仍然十分有限。Hh相关癌症的共同特性是一种或多种GLI蛋白的升高的表达水平。

发明内容

本公开总体上涉及抑制肿瘤发生、肿瘤生长和肿瘤存活的组合物和方法。所述组合物包含抑制Hedgehog和GLI信号传导途径的小分子化合物。所述组合物适用于治疗其中过量表达GLI蛋白的癌症。

所述实施方案提供适用于检测和治疗其中过量表达GLI蛋白的多种癌症的化合物、药物组合物、试剂盒和方法。所述癌症包括肺癌、NSCLC、乳癌、结肠癌、间皮瘤、黑色素瘤、肉瘤、前列腺癌、卵巢癌、肾癌、食道癌、胃癌、肝细胞癌、鼻咽癌、胰腺癌、神经胶质瘤以及其他。

本公开的方面包括一种式(I)的化合物以及其盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和前药：

其中

X¹和X²各自独立地是N或C，其中X¹和X²中的一个是N并且X¹和X²中的一个是C，以使得环N在X¹和X²中的任何一个为C的情况下形成双键；

R¹是芳基或取代的芳基；

R²选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基以及烷基；

R³是芳基或取代的芳基；

Y是直接键或C₁-C₄烷基；