[发明专利]一种含1,2,3-三氮唑的色胺酮及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种含1,2,3‑三氮唑的色胺酮及其制备方法和应用。制备方法以2‑溴甲基‑8‑氟色胺酮与1,2,3‑三氮唑相连，得到含1,2,3‑三氮唑的色胺酮。2‑溴甲基‑8‑氟色胺酮与丙炔酸在丙酮和水的混合溶剂中，叠氮钠和碘化亚铜存在的条件下回流反应，得到的粗产物经柱层析分离，得到2‑(1,2,3‑三氮唑甲基)‑8‑氟色胺酮。1,2,3‑三氮唑可发挥多种非共价键作用，被广泛用于设计新药物分子,能增强化合物的药理活性。本发明的色胺酮衍生物可以用于治疗有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征疾病，有广阔的应用前景。本发明的制备方法操作简单，条件温和，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及含1,2,3-三氮唑的色胺酮及其制备方法和应用。

背景技术

1,2,3-三氮唑又称连三唑，是酰胺键的电子等排物，易形成氢键、配位键等，可发挥多种非共价键作用。1,2,3-三氮唑它在代谢转化、氧化还原及酸碱条件下都具有相当强的稳定性。1,2,3-三氮唑类化合物有抗菌、抗炎、抗结核、抗病毒以及抗癌活性，因此，1,2,3-三唑环被广泛用于设计新药物分子。用1,2,3-三唑环修饰现有药物,以改善药物的理化性质、提高生物活性已成为近些年药物研究与开发的热点之一。

肿瘤免疫逃逸，是癌症的主要特征之一，是肿瘤发生、生长、浸润和迁移的重要因素，为癌症的治疗带来了很多困难。吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)作为肿瘤免疫治疗的重要靶点，也受到了人们的广泛关注。IDO1的过表达，使细胞内色氨酸局部耗竭，导致不带电荷的色氨酸-转运核糖核酸蓄积，继而激活一般性调控阻遏蛋白酶2(GCN2)，从而抑制T细胞的增殖和功能。此外，IDO1催化产生的代谢产物能够结合并激活芳烃受体(AhR)，导致一系列生物学效应包括诱导调节性T细胞的生成等。因此，研究IDO1抑制剂显得尤为重要。

同样，作为IDO家族成员之一的TDO，也是介导机体免疫机制、肿瘤免疫逃逸的关键因子，如卵巢癌细胞中，存在TDO的高表达，抑制TDO的表达和活性，可以抑制肿瘤细胞的免疫逃逸。而目前，对于TDO抑制剂的研究较少，而癌症的发病率却逐年增加，因此，研究TDO抑制剂有广阔的前景。

近些年，研究者发现色胺酮类化合物对IDO1有明显的抑制效果。色胺酮(Tryptanthrin)，全名吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮，是一种吲哚喹唑啉类生物碱。主要存在于马蓝、蓼蓝、菘蓝等产蓝植物中，后也从假脂解丝酵母代谢产物中分离出了色胺酮。色胺酮及其衍生物的药理作用受到越来越多科学家的关注，研究表明，色胺酮具有广泛的生物活性，如抗菌、抗炎、抗疟、抗利什曼虫和抗肿瘤活性。由此可见，色胺酮是一种非常难得的药用资源，具有良好的研究与开发新药的潜力。

三唑衍生物具有较大的抗肿瘤潜力，对于三座衍生物的研发已成为药物化学的热点领域之一。如核苷衍生的1,2,3-三唑类化合物糖苷1,2,3-三唑，它表现出良好的活性，强于阿霉素，该化合物具有较好的脂水分布系数，有望发展成为核苷类抗癌药物。又如考布他汀，它对很多的癌细胞株及耐药细胞株都显示出高毒性，其1,2,3-三唑类似物对非白血癌细胞具有强的抗增值活性。再如青蒿素，它是一类高效速效的抗疟疾药物，无抗癌活性，但是在其羰基位引入1,2,3-三唑得到的化合物，对人体结肠癌细胞、神经胶质癌细胞、宫颈癌细胞及鼠黑素瘤细胞呈现良好的抗癌活性，与紫杉醇相当。由此可见，1,2,3-三唑在抗癌活性方面具有独特的优势。因此，在色胺酮上引入1,2,3-三氮唑，可能增加色胺酮的抗肿瘤活性，有非常好的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种含有1,2,3-三氮唑的色胺酮及其制备方法和应用。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

用2-溴甲基-8-氟色胺酮与1，2,3-三氮唑相连，得到含1,2,3-三氮唑的色胺酮。2-溴甲基-8-氟色胺酮与丙炔酸在丙酮和水的混合溶剂中，叠氮钠和碘化亚铜存在的条件下回流反应，得到的粗产物经柱层析分离，得到2-(1,2,3-三氮唑甲基)-8-氟色胺酮。