[发明专利]1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种1‑巯甲基环丙基乙酸的制备方法,属于原料药制备技术领域。本发明的技术方案是：首先以式1所述2,5‑二甲基‑2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷为起始原料，在碱性试剂环境中制备式2所述α,β‑不饱和羧酸酯；再以1,2‑二甲基咪唑为碱性催化剂，在紫外光照射下，制备式3所述β,γ‑不饱和羧酸酯；然后式3所述β,γ‑不饱和羧酸酯与二乙基锌、二碘甲烷经Simmons‑Smith反应得到式4所述环丙烷化中间体，最终式4所述环丙烷化中间体在碱性条件下水解获得目标化合物1‑巯甲基环丙基乙酸。本发明解决了现有工艺使用剧毒品、易燃易爆、废液量大，不环保的缺陷。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及预防和治疗哮喘的药物孟鲁司特侧链中间体1-巯甲基环丙基乙酸及其中间体的制备方法。

背景技术

孟鲁司特钠 [商品名为顺尔宁 (singular)] 是由美国Merck公司研制的白三烯受体拮抗剂，是一种高效、低毒、安全性好的抗炎平喘和抗过敏药物，1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，同年4月和10月分别在英国和美国上市，并于2002年登陆中国市场。根据我国《支气管哮喘防治指南》2008年版推荐，白三烯调节剂是除吸入激素外，唯一可单独使用的长期控制药，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药。其化学名称是：1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，其结构式如下：

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1-巯甲基环丙基乙酸作为构成孟鲁司特关键的前体化合物，是合成孟鲁司特的重要中间体，其化学性质活泼，巯基易被氧化，合成难度较大，也一直是合成工作者关注的重点和热点。

在众多制备1-巯甲基环丙基乙酸的方法中，大多专利都是以丙二酸二酯和1,2-二卤代乙烷为原料碱性条件下先生成1,1-环丙基二羧酸二酯，再将二酯还原获得环丙基丙二醇，再保护羟基得到环丙基丙二醇单酯或六元环亚硫酸酯，环丙基丙二醇单酯或六元环亚硫酸酯再经系列反应进一步引入-CN及-SR基团，最后通过水解得到产物1-巯甲基环丙基乙酸。如：国际专利WO2008058118中报道了一种1-巯甲基环丙基乙酸的合成方法，其具体过程如下：

此类方法都不可避免的使用高毒性氰化物试剂，对环境污染大，且路线长，收率低，对制药工业来说是很不理想的。

此外，世界专利WO2008035086报道了一种合成方法，以衣康酸酐为原料经胺解，环化、还原、酯化取代水解等反应获得了1-巯甲基环丙基乙酸。该路线的优点在于合成路线较短，但是反应过程中用到了极易爆炸的重氮甲烷，存在爆炸等安全隐患，不适合工业化大生产。其路线如下:

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中国专利CN103288695A公开了一种比较新颖的合成方法，以1,4-丁二醇为原料经醇羟基选择性保护，氧化、烷基化、环丙烷化等多步转化得到1-巯甲基环丙基乙酸。该法合成路线太长（9步反应），生产周期长，且总收率很低33.99%，导致生产效率低下；另外，因路线长，收率低，使用大量有机溶剂，产生的废液量巨大，极其不环保。其路线如下：

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以上发明所述方法要么不能避免剧毒物质氰化物，或极其易燃易爆重氮甲烷的使用，合成路线较长，环保压力巨大，均不适合规模化大生产。

发明内容

发明目的：针对现有技术的缺陷，提供一种工艺流程简单易行，生产周期短；收率高、污染小，适合工业化生产的绿色方案。

本发明的技术方案是：