[发明专利]一种双靶向多模态分子影像探针及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种双靶向多模态分子影像探针及其制备方法和应用。本发明的探针是具备有核磁、光声、近红外荧光信号的三模态双靶向探针，应用独有的EGFR和SEC61G双靶向的策略，其可以显著提高术前肿瘤诊断的精度和潜在的术中导航应用，具有广阔的应用前景和转化价值。

技术领域

本发明属于分子影像探针技术领域，涉及一种双靶向多模态分子影像探针及其制备方法和应用。

背景技术

胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性原发性脑肿瘤。根据美国脑肿瘤注册中心(CBTRUS)发布的2010至2014年收集的原发性脑肿瘤以及其他中枢神经系统肿瘤诊断病例的统计报告显示：其中有接近半数(47.1％)的脑肿瘤病例都是胶质瘤患者；且在诊断为胶质瘤的患者当中，有接近六成(56.1％)的诊断为恶性程度最高的胶质母细胞瘤(GBM)。由于胶质瘤肿瘤细胞沿着白质纤维束浸润生长的天性，可侵袭邻近的正常脑组织，因此手术过程当中非常难以识别微小的肿瘤残留而不能对肿瘤细胞进行彻底的清除，导致手术之后不可避免的肿瘤复发，因而其预后往往很差。手术切除是目前临床使用的治疗GBM的主要手段和基石治疗，其不仅可以迅速缓解患者的部分临床症状，而且手术对于肿瘤切除的完整程度与患者的预后息息相关。一项大型的Ⅲ期临床试验研究证实：手术切除肿瘤的程度越高，患者预后越好，其无进展生存期和总生存期显著延长。但由于脑胶质瘤浸润生长的特性，侵犯邻近正常组织和结构，因此无论是影像科医生术前的诊断影像，还是外科医生术中的实时观察或者“感知”，都难以准确界定真正的肿瘤边界，而多行经验性的切除。这样做的后果就是：一方面，切除不完全引起肿瘤残余易导致肿瘤复发；另一方面，过度切除造成重要血管和功能核团损伤的几率增加，导致神经功能的损害，影响患者生活质量和水平。因此，“找到”或“看到”GBM患者肿瘤浸润的真实边界所在，提升手术切除的精准程度，对于保存患者的重要功能和延长患者预后，有着重要的价值和意义。

分子影像(molecularimaging)是一种基于细胞或组织特异性靶标的标记成像技术，通过分子探针的媒介作用，可以在细胞或分子水平上对我们需要观察的复杂的生理病理现象进行直观可视或者间接反映。相较于传统的解剖成像，分子影像最大的特点就是可以通过非侵入性的方式，实时定量的反映某一生理或病理状态下分子水平的改变，而往往这种变化发生在组织结构的病理改变之前，因此其在肿瘤早期的诊断成像、临床治疗决策、药物研发乃至精准医疗等方面都有着广泛的应用。目前在临床实践以及预临床水平当中广泛使用和研究的成像模态有 CT，MRI，PET，SPECT，US，光学分子影像以及光声成像等。不同的成像模态，基于不同的成像原理，在诊断的灵敏度、分辨率、成像深度、成本和安全性等方面都各具优劣，而提供的诊断信息往往有所侧重而趋于单一。因此，当某一成像模态提供的信息和价值有限的情况下，我们对于生理或者病理现象的认识就会产生局限乃至偏差。而通过综合多种成像模态之所长，开发可以获取包含分子、功能和解剖结构信息等的多维度的成像模态的融合成像手段，可以帮助我们从不同的层面来认识和理解疾病，做到精准诊断，达到个体化诊疗。

随着基础研究的深入和高通量测序技术的发展，对脑胶质瘤的成瘤机制和恶性进展的机理研究取得一系列重要突破，同时也确定了许多与脑胶质瘤相关的关键的分子标志物(biomarkers)，并针对这些靶标开发了对应的生物制剂，但是它们的治疗效果并不理想。越来越多的研究和观点揭露：脑胶质瘤是一种高度异质的实体肿瘤，拥有多条不同的致癌通路；在时空演变的不同阶段，其表达分子标志物、所依赖致癌途径也随之改变。因此，急需开发一种精准诊断胶质瘤，准确界定肿瘤边界分子影像学探针和方法，对于胶质瘤的诊断和治疗将具有重大意义。

发明内容

本发明的目的就是提供一种具备有核磁、光声、近红外荧光信号的三模态双靶向探针及其制备方法和应用，应用独有的EGFR和SEC61G双靶向的策略，其可以显著提高术前肿瘤诊断的精度和潜在的术中导航应用，具有广阔的应用前景和转化价值。

本发明一种双靶向多模态分子影像探针，是将表皮生长因子EGF多肽和抗 SEC61G抗体作为靶向基团靶向肿瘤细胞的多模态分子影像探针。