[发明专利]YY1表达抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用

说明书

本发明提供一种YY1表达抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用。本发明的研究成果显示，在三阴性乳腺癌中，YY1蛋白能够结合于KTN1启动子区域，调控KTN1基因表达，而KTN1基因的表达与三阴性乳腺癌的发生正相关，且靶向沉默YY1可以显著抑制KTN1的表达，从而改善或者治疗三阴性乳腺癌；本发明公开的siRNA可靶向沉默YY1治疗三阴性乳腺癌，该siRNA的序列包括如SEQ ID NO.1所示的序列与如SEQ ID NO.2所示的序列中的至少一种；本发明公开的试剂可用于监控与检测三阴性乳腺癌，具有实际应用价值。

技术领域

本发明涉及基因治疗领域，尤其涉及一种YY1表达抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用。

背景技术

乳腺癌是发生在乳腺上皮的一种恶性肿瘤。截止到2012年，乳腺癌已成为全球女性最常见的癌症，全球约有52万人死于乳腺癌。在中国，乳腺癌约占女性新诊断癌症的15％。据估计，到2035年，中国女性约有250万将诊断为新发乳腺癌患者，这将严重威胁到女性的健康，不容忽视。按照分子分型的不同，可将乳腺癌分为雌激素/孕激素受体(ER/PR)表达阳性的乳腺癌、Her-2受体表达阳性的乳腺癌及三阴性乳腺癌(简称TNBC)。虽然TNBC仅占乳腺癌的15％-20％，但TNBC患者死亡率明显高于其他亚型乳腺癌患者，这主要是由于TNBC转移侵袭性高所致。与其他乳腺癌亚型相比，TNBC更具侵袭性，也更难治疗。放疗和化疗是TNBC患者手术后治疗的两种主要方法。标准化疗对TNBC亚型有一定疗效，但晚期患者对化疗反应一般较差。考虑到影响TNBC转移复发的原因及治疗方式，靶向治疗成为临床有效地治疗TNBC的迫切需求。因此，深入探索TNBC发生发展的分子机制，研究新型靶点药物，对TNBC患者进行个体化靶向治疗具有重要意义。

KTN1是一种膜受体蛋白，定位于14号染色体q22.1上，分子量为120KD和160KD。KTN1多数定位在内质网膜上，少量存在于线粒体中。KTN1能够通过招募黏着斑，参与内质网的延伸；也可通过与驱动蛋白(Kinesin)相互作用，增加线粒体代谢功能。KTN1在肿瘤的发生发展及转移中具有重要作用。KTN1与疾病正相关，但目前对KTN1与肿瘤相关的研究文献较少，主要研究方向与肝细胞癌相关抗原、急性白血病和宫颈癌相关。

YIN YANG-1(YY1)是一个具有激活和抑制转录的双重转录因子，进化相对保守，能够调控GL1-Kruppel class的蛋白质。人类YY1基因位于14号染色体端粒区，q32.2，编码含有414个氨基酸的蛋白。YY1C端的4个C2H2样锌指结构为重要的转录激活域，可与具有YY1接合元件的启动子相互结合进行转录调控。YY1N端为转录活化结构域，具体从N到C端分别为：一酸性区域、一段富含甘氨酸的区域、连续12个组氨酸、一段富含脯氨酸和谷氨酸的区域。176-200氨基酸残基可与转录抑制因子HDAC等结合而抑制转录。REPO结构域具有招募PRC至DNA的功能，与基因抑制有关。早期研究发现，YY1能够影响早期胚胎的发育过程，YY1的缺失会导致胚胎死亡。它能够招募如p300，HDAC1，Mdm2，Ezh2和PRMT1调控细胞进程，也可以调控许多癌症相关的基因如c-MYC和c-Fos表达，从而影响细胞增殖与分化，细胞周期进程、代谢、凋亡等生物过程。

然而，许多对于YY1在肿瘤中的研究尚处于初步阶段。比如，在三阴性乳腺癌中YY1/KTN1信号通路调控轴是如何发挥作用的研究目前尚无报道；同时，其潜在的分子生物学机制也尚不清楚。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种YY1表达抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用。

为实现以上目的，本发明第一方面提供一种YY1表达抑制剂在制备抑制KTN1基因表达药物中的应用，所述YY1表达抑制剂通过抑制YY1基因表达，进而抑制YY1蛋白靶向结合KTN1启动子。

作为上述技术方案的进一步改进，所述YY1表达抑制剂包括siRNA，所述siRNA的序列包括如SEQ ID NO.1所示的序列与如SEQ ID NO.2所示的序列中的至少一种。