[发明专利]肝癌靶向糖配体分子及其制备方法和载药系统

说明书

本发明涉及一种肝癌靶向糖配体分子及其制备方法和载药系统，特别是涉及肝脏ASGPR受体靶点的靶向糖配体分子，以及应用该靶向糖配体分子制备的脂质体。该糖配体分子由三部分构成：肝靶向糖基团、亲脂性“锚”和通过酯键连接两者的取代或非取代的以‑(CH2)₈直链间隔臂。该肝癌靶向糖配体分子能够使得该载药系统中的抗肿瘤药物最大限度浓集于肝肿瘤细胞，提高药物治疗指数，降低全身毒副作用，改善患者的生存质量。

本申请是中国专利申请201611167938.8的分案申请，原申请的申请日为2016 年12月16日，发明名称为肝癌靶向糖配体分子及其制备方法和载药系统。

技术领域

本发明涉及一种肝癌靶向糖配体分子及其脂质体的制备，特别是涉及肝脏 ASGPR受体靶点的靶向糖配体分子，以及应用该靶向糖配体分子制备的脂质体。

背景技术

原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)是临床上最常见的消化道恶性肿瘤 之一，其中90％为肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。我国为HCC高 发国，约占世界HCC发生总数的70％，占国内肿瘤死亡率第3位[Chen,W.,et al., Cancer statisticsin China,2015.CA Cancer J Clin,2016.66(2):p.115-32]。早期 HCC首选治疗方法包括手术切除和肝移植在内的外科治疗。但大多数患者确诊 时已是中晚期，且常合并乙/丙型病毒性肝炎、肝硬化等，已失去外科手术机会， 而此时化疗常常是唯一有效的治疗手段。然而化疗药物普遍存在疗效低、副作用 多等诸多缺点。除化疗药物本身药理作用尚不够理想外，其主要原因就是不能将 药物准确有效地转运至肝脏病灶部位，导致药物生物利用度低下；即使药物能够 靶向运输到肝脏，又被肝脏迅速代谢，加大剂量和缩短用药时间间隔又导致对其 他正常器官严重毒副作用，大大降低了药物的有效作用。因以提高癌变部位的药物浓度、延长药物作用时间和降低药物毒副作用为目的的新型纳米靶向控释系统 在肝癌药物治疗研究中的应用，逐渐成为肝癌治疗研究的热点。

肝实质细胞表面存在大量的受体，例如去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor,ASGPR)、转铁蛋白受体(transferrin receptor，TfR)、高密度脂蛋白受体(high density lipoprotein receptor，HDLR)、低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)、生长因子受体、胰岛素受体等，其中 ASGPR和TfR是两种高效的内吞受体，TfR存在于许多种细胞的细胞膜上， 而ASGPR只存在于肝实质细胞，因此ASGPR成为肝脏定向转运的最佳受体[黄 渊余、梁子才,去唾液酸糖蛋白受体及其在药物肝靶向递送中的应用.生物化学与 生物物理进展,2015(06):第501-510页]。