[发明专利]卡博替尼的制备方法

说明书

本发明的目的在于提供一种更加高效的合成卡博替尼的方法，该方法以6‑硝基藜芦醛为起始物，一锅法完成还原、环合、水解反应得到6,7‑二甲氧基‑2‑羧基‑喹啉，然后经氯化亚砜处理得到为6,7‑二甲氧基‑2‑羧基‑4‑氯‑喹啉，最后在铜催化体系条件下再次一锅法完成缩合和脱羧反应得到目标产物卡博替尼。

技术领域

本发明涉及原料药制备方法技术领域,具体涉及药物卡博替尼的制备。

背景技术

卡博替尼(Cabozantinib)，由美国Exelixis生物制药公司研发，是一款多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2012年获得FDA批准上市。相比其他靶向药物，卡博替尼针对的靶点更多，主要包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等。因此，卡博替尼是一种广谱的抗癌药物，除了获批的适应症(甲状腺髓样癌和晚期肾癌)，在多种实体瘤中都有应用，比如肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等。

卡博替尼(式I)化学名称为N-4[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N’-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺。该化合物不含有手性中心，结构中含有两个芳胺基团和一个喹啉环，通过酰胺键和醚键连接，其具体化学结构式如下：

关于卡博替尼的合成，已有诸多文献或专利报道，Exelixis公司最早在WO2005030140中公开了一种合成卡博替尼的方法，反应式如下：

该方法以3,4-二甲氧基苯乙酮为起始物，经硝化、硝基还原、环合反应得到6,7-二甲氧基-4-羟基-喹啉(式II)，式II再在DMAP催化下，2,6-二甲基吡啶作碱，与三氟甲磺酰氯反应得到关键中间体式III。另外，以1,1-环丙基二羧酸为起始物，先后与对氟苯胺和对羟基苯胺酰胺化，得到另一中间体式IV。最后，式III与式IV在2,6-二甲基吡啶存在下，165℃高温下缩合反应得到卡博替尼。

在专利WO2010083414中，公开了另一合成卡博替尼的路线，其采用了不同的对接顺序。该路线同样需先合成6,7-二甲氧基-4-羟基-喹啉(式II)，然后经三氯氧磷氯代处理，所得氯代物与对硝基苯酚高温下缩合、钯催化还原硝基得到中间体式V。另一方面，1,1-环丙基二羧酸与对氟苯胺缩合后，用草酰氯处理，得到酰氯中间体式VI，芳胺式V与酰氯式VI在碱性下缩合反应得卡博替尼，具体反应式如下：

CN103664776、CN107556238也报道了类似的合成策略，采用了对氟苯胺、对羟基苯胺、喹啉环(式II)三者按不同的先后顺序对接在一起。而CN106632028则使用丙二酸二乙酯替代1,1-环丙基二羧酸的方法来进行，在最后步骤使用1,2-二溴乙烷形成环丙基以得到卡博替尼，反应式如下：

这些方法都使用6,7-二甲氧基-4-羟基-喹啉(式II)作为关键物料，整个路线较长，不利于废弃物的排放控制，效率低下。同时，涉及到硝化、高温、三氯氧磷氯代等危险反应，不符合工业化生产需求。因此，很有必要对卡博替尼的合成进行新的探索。

发明内容

本发明的目的在于提供一种更加高效的合成卡博替尼的方法，其具体合成路线如下所示：

该方法以商业化容易获得的6-硝基藜芦醛为起始物，一锅法完成还原、环合、水解反应得到6,7-二甲氧基-2-羧基-喹啉(式VII)，式VII经氯化亚砜处理转化为6,7-二甲氧基-2-羧基-4-氯-喹啉(式VIII)，最后式VIII和式IV在铜催化体系条件下再次一锅法完成缩合和脱羧反应得到目标产物卡博替尼(式I)。其中，对于化合物式IV，可用文献(Eur.J.Med.Chem.,2017,140,212-228)或专利WO2005030140中提供的方法制得。