[发明专利]一种用于治疗前列腺癌药物的P38a MAPK信号通路抑制剂的筛选方法

说明书

本发明公开了一种用于治疗前列腺癌药物的P38a MAPK信号通路抑制剂的筛选方法，包括：选择两个小分子数据库Chemdiv和Enamine，分别获取1,425,044和1,969,861个化合物；靶点处理；进行筛选；对所得化合物使用PAINS‑remove进行假阳性筛选：受体蛋白制备；Classifer model分类模型选择；分子对接；人工筛选；对70个中可购买的58个化合物进行P38a MAPK激酶抑制实验得到对P38a有明显抑制效果的化合物。本发明能提高针对P38aMAPK信号通路靶向性、提高对肿瘤杀伤效应，降低副作用和脱靶效应。

技术领域

本发明涉及化学和生命科学技术领域，具体来说涉及一种用于治疗前列腺癌药物的P38a MAPK信号通路抑制剂的筛选方法。

背景技术

目前以小分子化合物数据库为依托平台，通过多种虚拟筛选方式获取能与目标蛋白相互结合并发挥功能的化合物用于临床治疗或科研实验是一种重要的方式。

P38MAPK信号通路属于MAPK信号通路的一员，是一种保守的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶信号通路，参与细胞的增殖分化的调控。在肿瘤的发生和发展中都具有重要的作用。其中，P38a是P38MAPK信号通路中最常见的亚型，它广泛存在于多种组织当中，当有外界压力或一些细胞因子作用时可激活并促进肿瘤的增殖、迁移和分化。因此，找到一种特异性针对P38a MAPK的抑制剂可以有效地抑制肿瘤的生长。

多种P38aMAPK抑制剂被发现用于各种炎症疾病和肿瘤，但是，由于这些抑制剂具有的脱靶效应，会对病人产生比较明显的副作用，因此，现有的P38MAPK信号通路抑制剂在临床上并没有得到广泛的使用，因此，有必要对P38a MAPK信号通路抑制剂进行研究，找到一种具有特异靶向作用的药物为临床治疗和科研研究提供帮助。

Wang L等通过虚拟筛选的方法，通过类药性五原则等筛选手段，从小分子数据库中筛选出了多个mTOR抑制剂，并对其进行细胞功能研究，发现筛选出的抑制剂可以有效的抑制mTOR并抑制肿瘤的生长(Wang L,Chen L,Yu M et al.Discovering new mTORinhibitors for cancer treatment through virtual screening methods and invitro assays.Sci Rep-Uk.2016；6(1):18987),但其所使用的筛选方式较为单一，不能保证这种单一方式筛选出来的化合物能够特异性靶向P38aMAPK，极有可能造成脱靶效应而产生副作用，并且，单一的筛选方式不能有效的筛选出对P38a MAPK激酶有抑制效果的化合物。

发明内容

本发明目的在于克服上述缺点而提供的一种能提高针对P38aMAPK信号通路靶向性、提高对肿瘤杀伤效应，降低副作用和脱靶效应的用于治疗前列腺癌药物的P38a MAPK信号通路抑制剂的筛选方法。

本发明的一种用于治疗前列腺癌药物的P38a MAPK信号通路抑制剂的筛选方法，包括以下步骤：

(1)化合物的获取：选择两个小分子数据库Chemdiv和Enamine，分别获取1,425,044和1,969,861个化合物；

(2)靶点处理：对获得的化合物加氢原子、加电荷、并对带电残基进行质子化；

(3)进行筛选：用分子量小于500、氢键给体数目小于5、氢键受体数目小于10、脂水分配系数小于5和可旋转键的数量不超过10个的类药性五原则对靶点处理过的化合物进行，两个小分子数据库筛选后分别剩余小分子1064103和1889526个；

(4)对以上所得化合物使用PAINS-remove进行假阳性筛选，筛选后分别剩余小分子995581和1834361个：