[发明专利]巴多昔芬的制备方法

说明书

本发明涉及制备巴多昔芬的方法，特别涉及制备式(5)的3‑甲基‑5‑苄氧基‑2‑(4‑苄氧基苯基)‑1H‑吲哚的方法，该化合物是用于合成巴多昔芬和醋酸巴多昔芬的中间体。

发明领域

本发明涉及制备化合物3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚(5)的方法，该化合物是合成巴多昔芬及其类似物的中间体。

发明背景

式(1)的醋酸巴多昔芬(1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)苄基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-5-羟基吲哚醋酸盐)是选择性雌激素受体调节剂(SERM)，在欧洲注册用于治疗骨折风险增加的女性绝经后骨质疏松症。

取决于细胞和组织的类型，该化合物充当受体激动剂和/或拮抗剂。它在骨(骨转换和再吸收的生化标志物的减少)和肝脏(LDL胆固醇和脂蛋白的减少)中具有雌激素样作用，在子宫内膜和乳房中具有抗雌激素作用。目前正在研究其在乳腺癌和胰腺癌治疗中的潜在用途。

巴多昔芬及其盐的制备记载于众多专利文献，例如US 5998402、US 6479535、US6005102、EP 0802183 B1、EP 1025077 B、WO 2011022596 A2和WO2008/098527 A1，以及出版物Journal of Medicinal Chemistry,Vol 44,1564-1567,2001中。

所记载的大多数合成的关键中间体是通过方案1中描述的合成方法获得的化合物3-甲基-5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-1H-吲哚(5)，其中关键步骤是式(4)的1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基氨基)丙-1-酮与式(2)的4-苄氧基苯胺盐酸盐之间的Bischler-反应。式(4)的化合物又得自苄氧基苯胺盐酸盐(2)和式(3)的4-苄氧基苯基-2-溴丙-1-酮。

WO2008/098527 A1描述了通过将式(3)的溴衍生物与式(2)的苯胺反应制备式(5)化合物的方法，其中分离式(4)的中间体1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基氨基)丙-1-酮然后与式(2)的化合物进行Bischler-反应。

然后通过方案2中描述的合成方法将中间体(5)转化为醋酸巴多昔芬，其包括用式(6)的1-[2-[4-(氯甲基)苯氧基]乙基]氮杂环庚烷将(5)烷基化，得到中间体(7)。将(7)催化氢化得到巴多昔芬(8)，最后将其用醋酸成盐得到(1)。

Bischler-反应是用于从α-溴-烷基-芳基酮如α-溴苯乙酮或α-溴苯丙酮和过量的(每当量溴酮至少2摩尔当量)苯胺制备2-芳基-吲哚的通用方法(Bischler,A.；Brion,H.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1892,25,2860-2879；Bischler,A.；Fireman,P.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1893,26,1336-1349)。

最初开发的方法需要相当剧烈的反应条件，因此开发了涉及较温和条件的变化形式，例如使用溴化锂作为催化剂或用微波辐射。合成的变化形式也是已知的，其允许通过缩醛环化制备在2和3位未被取代的吲哚(Pchalek,K.等人,Tetrahedron 2005,61,77-82；Sridharan,V.等人,Synlett2006,91-95；Nordlander,J.E.等人,J.Org.Chem.1981,46,778-782；Sundberg,R.J.等人,J.Org.Chem.1984,49,249-254)。

除了α-苯胺酮，例如方案1中描述的未分离的或在WO2008/098527中分离的中间体(4)(它们是利用Bischler-反应合成2-芳基-吲哚的经典中间体)外，迄今为止在文献中描述的这种反应的唯一中间体(无论是否分离)是α-铵酮或α-吡啶酮。迄今已知的用于Bischler-合成的中间体的通式结构如方案3中所示。