[发明专利]一种氯倍他索丙酸酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，包括以下步骤：S1：将倍他米松17丙酸酯加入到二氯甲烷溶液中，并搅拌降温；S2：在S1制备的溶液中加入三乙胺及对甲苯磺酰氯进行磺化反应，溶液中的倍他米松17丙酸酯与三乙胺、对甲苯磺酰氯三者的投料重量比为1∶1～2∶1～2；S3：在S2中反应完全后，加入甲醇；S4：S3反应结束后，将S3中的反应混合液，依次进行减压浓缩、水析、过滤和干燥，即得到氯倍他索丙酸酯。本发明主要针对一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，采用一锅烩法减少了操作步骤，过程更简单，替代了甲磺化、氯化两步反应，实现生产过程的绿色化，其成本低、环境污染少、收率高，具有较好的应用前景。

技术领域

本发明涉及氯倍他索丙酸酯技术领域，具体为一种氯倍他索丙酸酯的制备方法。

背景技术

氯倍他索丙酸酯又名丙酸氯倍米松，丙酸氯倍他索化学名为21-氯-9-氟-11β-羟基-16β-甲基-3，20-二酮孕甾-1，4-二烯-17-丙酸酯，氯倍他索丙酸酯为人工合成的高效局部外用糖皮质激素类药物，具有较强的抗炎、抗瘙痒和毛细血管收缩作用，其抗炎作用约为氢化可的松的112.5倍，倍他米松磷酸钠的2.3倍，氟轻松的18.7倍，同时具有抑制细胞有丝分裂的作用，能有效地渗透进皮肤角质层，传统的氯倍他索丙酸酯的合成方法，在二氧六环等做溶剂体系下，对甲苯磺酸等酸催化，倍他米松与原丙酸三乙酯环合反应，形成倍他米松-17，21-原丙酸环酯；在经开环反应，21位选择性水解得到倍他米松17丙酸酯；21位再经磺化反应和氯代反应得到氯倍他索丙酸酯。

对比中国专利，申请号为200610053511.5，提供的方法为将倍他米松17丙酸酯磺化物与无水氯化锂按1∶1～2比例混合，溶解于二甲基甲酰胺中，进行氯化反应；第二，待氯化反应完全后，通过冰水水析，再离心甩干，干燥后得氯倍他索丙酸酯粗品；第三，再将氯倍他索丙酸酯粗品溶于甲醇或乙醇中，并加入活性炭，脱色、过滤，回收活性炭；第四，将滤液减压浓缩、结晶、脱水、干燥，得氯倍他索丙酸酯原料，具有起始原料来源易得，反应步骤简单，使用的溶剂危险性和危害性较小，工艺成熟，便于工业化大生产等特点。

氯倍他索丙酸酯以倍他米松为起始原料，经过环酯→水解→磺化→氯化等工序，然后经过粗精得氯倍他索丙酸酯一精物，再经过溶解、过滤、浓缩冷却、离心、干燥得氯倍他索丙酸酯，但其工艺路线较长，影响因素多，产生的副反应也多，而且所使用的溶剂污染较大，难以回收。

美国专利，专利号为US3721687，公开的两种合成工艺，第一种工艺方法为采用9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮合成氯倍他索丙酸酯，9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮与氯化锂混合物，在丙酮与二甲基甲酰胺(DMF)混合溶液中回流四天，溶液移至真空中，加入乙醇，甲醇，丙酮，混合物再回流4天，大多数溶液移至真空中，加水至残渣中，粗提产品进入醚液中，用氯仿通过中性铝过滤纯化，用乙醇重结晶，生成氯倍他索丙酸酯原料，方法1存在使用丙酮量过大，操作存在一定的危险性；第二种工艺方法为采用21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17-氧代丙基-4烯-3，20-二酮合成氯倍他索丙酸酯。将21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-4烯-3，20-二酮溶于丙酮中，冰浴冷却，边搅拌边缓慢加入铬酸(铬酸制备：用250ml水中加入浓硫酸53.3ml，加入三氧化铬66.7g)，4小时后，混合物达到室温，加入醚，再放置20分钟，用水洗涤混合物，接着溶液移至真空，丙酮-石油醚重结晶，对环境有所污染，有机溶剂过多对生产操作也不安全。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，包括以下步骤：

S1：将倍他米松17丙酸酯加入到二氯甲烷溶液中，并搅拌降温，使温度为0～5℃；