[发明专利]喜树碱糖类衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种喜树碱糖类衍生物，其特征在于，所述喜树碱糖类衍生物的结构式如下述式(I)所示：

所述R₁选自

H、OH、中的任意一种；

所述R₂选自：

H、中的任意一种；

所述R₂为H时，所述R₁不能为H和OH；

其中，n＝0，1,2；R₃为全乙酰化半乳糖、全乙酰化葡萄糖、全乙酰化甘露糖、全乙酰化的3-O-氨基甲酰甘露糖或全乙酰化博来霉素二糖；R₄为半乳糖、葡萄糖、甘露糖、3-O-氨基甲酰甘露糖或BLM二糖。

2.如权利要求1所述喜树碱糖类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在有机溶剂A中，喜树碱或10-羟基喜树碱与对硝基苯基氯甲酸酯在催化剂A作用下进行酯化反应，得到如下式a所示化合物和式b所示化合物；

(2)在碱性条件下，将不同聚合度的乙二醇胺和氯甲酸苄酯溶于无水四氢呋喃中，反应得到如下式c所示化合物；

(3)在无水醋酸钠的作用下，将不同单糖或寡糖与醋酸酐反应得到全乙酰化糖苷，将全乙酰化糖苷溶于有机溶剂B，在催化剂B存在的条件下，进行脱端基乙酰基；

(4)将步骤(3)脱端基乙酰基所得化合物和三氯乙腈溶于无水二氯甲烷，在碱性条件下，催化反应得到三氯乙酰亚胺活化的酰基糖酯；

(5)将三氯乙酰亚胺活化的酰基糖酯与式c所示化合物溶于无水二氯甲烷，在偶合剂催化下成醚得到如下式d所示化合物；

(6)将式d所示化合物溶于有机溶剂C中，室温下在钯催化剂催化下脱苄后，在碱作用下，与式a所示化合物进行反应得具以下通式e的喜树碱糖类衍生物；或者将脱苄后所得产物与式b所示化合物溶于有机溶剂D中，在碱催化条件下得到具以下通式h的喜树碱糖类衍生物；

或者将式d所示化合物溶于有机溶剂E中，在甲醇钠作用下，脱去全部乙酰基，然后用阳离子树脂中和置换钠离子，接着用钯催化剂催化下脱苄制备得式f所示化合物；将式f所示化合物与式a所示化合物溶于有机溶剂F中，室温下在碱催化条件下得到具有以下通式g的喜树碱糖类衍生物或将式f所示化合物与式b所示化合物溶于有机溶剂G中，在碱催化条件下成酰胺得到具有以下通式j的喜树碱糖类衍生物；

其中，n＝0，1，2；R₃为全乙酰化半乳糖、全乙酰化葡萄糖、全乙酰化甘露糖、全乙酰化的3-O-氨基甲酰甘露糖或全乙酰化BLM二糖；R₄为半乳糖、葡萄糖、甘露糖、3-O-氨基甲酰甘露糖或BLM二糖。

3.如权利要求2所述的喜树碱糖类衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，有机溶剂A为二氯甲烷或四氢呋喃；所述催化剂A选自三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶或碳酸钾；所述酯化反应的温度为0-40℃。

4.如权利要求2所述的喜树碱糖类衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，碱性条件采用的碱是三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，反应的温度为20℃-45℃，反应的时间为1-3小时。

5.如权利要求2所述的喜树碱糖类衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，单糖或寡糖与醋酸酐的摩尔比为1：(6-12)，反应的温度为80-120℃；所述有机溶剂B是N,N-二甲基甲酰胺、甲苯或二甲基亚砜；所述催化剂B选自乙酸肼、苄胺或氨水。

6.如权利要求2所述的喜树碱糖类衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，碱性条件采用的碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；所述脱端基乙酰基所得化合物、三氯乙腈和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为脱端基乙酰基所得化合物：三氯乙腈：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯＝1：(1.5-5)：(0.1-0.5)；催化反应的温度为-5-0℃。