[发明专利]喹啉衍生物的盐及其结晶形式

说明书

本发明喹啉衍生物的盐及其结晶形式，涉及一种新的合成1‑((4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基氧基)‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法。已经制备Al3818的稳定结晶形式。也已经制备AL3818的盐和其结晶形式。

本申请是申请号为201680025775.1，申请日为2016年5月3日，发明名称为“用于制备抗癌剂1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺、其结晶形式和其盐的方法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法。已经制备Al3818的稳定结晶形式。也已经制备AL3818的盐和其结晶形式。已经进一步测试AL3818和其盐的抗癌和抗眼病活性。

背景技术

1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)已经作为血管生成抑制剂在WO2008112407中公开结构，但具有极少制备方法。

发明内容

缩写和定义

为了易于参考，使用以下缩写并且所述缩写具有以下含义。

EtOH：乙醇，MeOH：甲醇，IPA：异丙醇，EtOAc：乙酸乙酯，RT：室温，DIPEA：二异丙基乙胺，DCM：二氯甲烷，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，DMAP：4-N,N-二甲氨基吡啶，MsCl：甲磺酰氯，THF：四氢呋喃，TFA：三氟乙酸，TEA：三乙胺，Pd/C：钯/活性碳，

eq：当量，g：克，mg：毫克，ml：毫升，min：分钟，bis＝di：二或双

DSC：差示扫描量热，TGA：热解重量分析，XRPD：X射线粉末衍射，Exo：放热，Endo：吸热。

ALL：急性淋巴细胞性或淋巴母细胞性白血病，CLL：慢性淋巴细胞性或淋巴母细胞性白血病，AML：急性骨髓性或骨髓白血病，CML：慢性骨髓性或骨髓白血病

除非另外指明，否则如本文所用的术语“C₁-C₆烷基”包括具有直链或分支链部分的1至6个饱和单价烃基团，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。

除非另外指明，否则如本文所用的术语“C₁-C₆烷氧基”包括-OC₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基如上文所定义，如甲氧基和乙氧基。

本发明范围

本发明涉及一种新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，在流程I中通过使中间物(X1)与(Y1)在溶剂中在KI或NaI存在下缩合或使中间物(X2)与(Y2)在溶剂中缩合形成中间物(Z)，使其脱除保护基得到最终化合物(AL3818)。也已经制备1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的稳定结晶形式和其盐以及盐的结晶形式。

其中R选自H和C₁-C₆烷氧基。

附图说明

图1. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式的DSC图

图2. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式的TGA图