[发明专利]作为NK-3受体拮抗剂用于制备治疗肥胖症药物的化合物

说明书

本发明实施例公开了一种式Ⅰ所示的化合物及药学可接受的盐在制备治疗肥胖症药物中的应用。本发明实施例还提供一种药物组合物，其包括所述的式Ⅰ所示的化合物及药学可接受的盐作为有效成分，以及任选地药学上可接受的赋形剂。本发明实施例采用NK‑3R受体拮抗剂SB‑222200阻断NKB/NK3R信号通路，以改善脂代谢，减少脂质合成及沉积，促进白色脂肪褐变，逆转慢性全身性炎症反应，从而达到治疗肥胖症的目的，该过程不具有潜在的炎症应答效应。

技术领域

本发明实施例涉及药物制备技术领域，具体涉及一种通过阻断NKB/NK3R信号通路，以改善脂代谢，减少脂质合成及沉积，促进白色脂肪褐变，逆转慢性全身性炎症反应，达到治疗减肥目的NK-3受体拮抗剂化合物。

背景技术

肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，是体内脂肪，尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。由于食物摄入过多或机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理、生理改变。脂肪包括白色脂肪组织与棕色脂肪组织，前者作为储能单位，为“惰性”脂肪，而后者则通过线粒体内膜表达解偶联蛋白1(UCP1)介导脂肪组织“燃烧”供能及产热。研究证实，体内能量平衡紊乱导致脂代谢异常，促进白色脂肪细胞分化，招募大量巨噬细胞浸润(CHUNG KJ,NATI M,CHAVAKIS T,et al.Innate ImmuneCells In The Adipose Tissue.Rev Endocr Metab Disord,2018,19(4):283-292.)，激活胞内炎症通路，导致慢性低度全身性炎症反应，并影响胞内胰岛素信号通路，造成糖耐量异常及胰岛素抵抗(CAPRIO S,PERRY R,KURSAWE.Adolescent Obesity and InsulinResistance:Roles ofEctopic Fat Accumulation and Adipose Inflammation[J].Gastroenterology,2017,152(7):1638-1646)，导致脂肪酸异常分解释放，进一步加重炎症细胞招募，形成恶性循环。

NK-3受体为G蛋白偶联受体，属于速激肽受体家族，在哺乳动物中由TACR3基因编码，于中枢神经系统和外周组织(卵巢、脂肪组织等)中广泛表达(Jakimiuk,A.,et al.,Characterisation,localisation and expression of porcine TACR1,TACR2andTACR3genes.Veterinarni Medicina,2017.62(8):443-455.)。神经激肽B(NKB)为NK-3受体的天然配体，属于速激肽家族成员，是由十个氨基酸构成的小分子神经调节肽类物质，在下丘脑弓状核与吻肽及内啡肽组成KNDy神经元网络，与食欲调节与能量代谢调节中枢POMC/NYP神经元存在广泛的神经纤维投射，参与机体能量平衡调节。除此外，NKB/NK-3受体通路还参与体内多种生理过程，如炎症免疫活动，消化系统功能，血管生成，精神情绪调节，青春期性成熟以及生殖内分泌调节(NAVARRO V M,RUIZ P F,SANCHEZ M A,et al.Role OfNeurokinin B In The Control Of Female Puberty And Its Modulation By MetabolicStatus[J].J Neurosci,2012,32(7):p.2388-97.)。NKB神经元与NK-3受体拮抗剂为一系列小分子化合物(Hoveyda,H.R.,et al.,Discovery and optimization of novelantagonists to the human neurokinin-3receptor for the treatment of sex-hormone disorders(Part I).J Med Chem,2015.58(7):p.3060-82.)，能够与NK-3受体特异性结合，并且通过血脑屏障，高效阻断NKB下游信号通路。