[发明专利]一种小分子化合物在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种小分子化合物在制备抑制Tau蛋白表达量的药物中的应用，2’，3’‑二醛腺苷(ADDA)或其体内代谢产物、互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物在制备Tau蛋白抑制剂中的用途。本发明涉及治疗中枢神经系统疾病的药物。本发明首次阐明ADDA这种化合物在抑制人Tau蛋白表达中的作用，为治疗老年性痴呆(Alz‑heimer disease，AD)和帕金森氏症提供了候选药物。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一种小分子化合物在制备抑制Tau蛋白表达量的药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。【Burns A et al，BMJ.，338：467-471，2009；WHO，″Dementia Fact sheet N°362″，2015】主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能【National Institute on Aging，″About Alzheimer′s Disease：Symptoms″，2012】。随着人口的老龄化，AD的发病率逐年上升，严重危害老年人的身心健康和生活质量，给病人造成深重的痛苦，给家庭和社会带来沉重的负担，已成为严重的社会问题，引起各国政府和医学界的普遍关注。2018年3月20日，美国阿兹海默症协会发布今年数据，美国阿兹海默症人口持续上升，照护费每人花逾42万美元【美国阿兹海默症人口持续上升，照护费每人花逾42万美元_绿政公署_澎...澎湃新闻2018-03-22】。

AD的病因和发病机制复杂，目前并不十分清楚。通常认为与基因突变、Aβ的沉积、胆碱能缺陷、Tau蛋白过度磷酸化、线粒体缺陷、神经细胞凋亡、氧化应激、自由基损伤及感染、中毒、脑外伤和低血糖等有关。AD的危险因素包括年龄、性别(女性高于男性)、受教育程度、脑外伤，AD也与遗传、甲状腺功能减退、接触重金属、有毒化学物质和有机溶剂等有关，其他如脑血管病，糖尿病以及老年期首发的抑郁症也是AD的危险因素【Querfurth HW，LaFerla FM，NEJM，362(4)：329-44，2010)】。

1993年FDA批准抑制乙酰胆碱酯酶的tacrine上市，使其成为治疗阿尔兹海默病的第一个药物。然而由于该药物副作用过大，已于2012年5月撤出美国市场【tacrine(Discon-tinued)-Cognex″.Medscape Reference.WebMD，Retrieved 8 October 2013】。阿尔茨海默病的疾病进展过程很缓慢，至今为止针对疾病的发病机制主要存在四种假说：淀粉蛋白级联假说、APOE4、Tau蛋白和ASC(PYCARD)蛋白假说。1992年，英国伦敦大学学院的John Hardy针对疾病的起源提出了一个大胆的假说：淀粉蛋白级联假说(Amyloid cascade hypoth-esis)。Hardy认为该疾病起始于脑内beta淀粉蛋白的形成，而tangles、神经元细胞死亡、记忆力衰退以及痴呆症都是淀粉蛋白对脑内破坏引起的二级事件。由神经元产生的淀粉蛋白片段在细胞外不断累积能够导致斑块的形成。随着时间的推移斑块体积会逐渐增大，并逐渐开始影响正常神经元细胞间的通讯，从而影响神经元的正常功能，引发神经元内缠结的形成，最终导致神经元的死亡。【Hardy JA，Higgins GA，Science，256(5054)：184-5，1992】.该理论有众多证据支持，比如在1995年科学家证实，携带人APP突变基因的小鼠脑内会产生淀粉蛋白斑块以及认知功能也会下降。淀粉蛋白级联假说不仅对疾病的进程提出了相对合理的假设，更重要的是它为新药研发提供了切实可行的靶点。【Octave JN，RevNeurosci.，6(4)：287-316，1995】