[发明专利]具有腺苷A1

说明书

本发明提供1种选择性腺苷A1受体拮抗剂。本发明通过整合现有的腺苷A₁受体配体和活性数据、虚拟筛选和体外生物实验方法，首次找到具有A₁/A_2A选择性的新型腺苷A₁受体拮抗剂L935‑0357(5H‑Pyrrolo[3，2‑d]pyrimidine‑5‑acetamide，3‑cyclopropyl‑N‑[(4‑fluorophenyl)methyl]‑3，4‑dihydro‑4‑oxo‑7‑phenyl‑)。该化合物与腺苷A₁受体结合(binding assay)的IC₅₀为1.28μM，K_i为0.58μM；与腺苷A_2A受体结合的IC₅₀为45.62μM，K_i为36.72μM。进一步的功能性实验(A₁antagonist cAMP assay)显示其对腺苷A₁受体发生拮抗的IC₅₀为2.785μM。

技术领域

本发明涉及小分子药物领域，更具体而言，涉及一种选择性腺苷A₁受体拮抗剂。

背景技术

腺苷是多种生理活动中普遍存在的调节剂，特别是在心血管和神经系统中，通过与特异性细胞表面受体的相互作用，调节多种生理功能。已知的腺苷受体有四种亚型，分别为A₁、A_2A、A_2B、A₃，属于G蛋白偶联受体家族。腺苷A₁和A₃受体通过与抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联来下调细胞cAMP水平，而腺苷A_2A和A_2B受体通过与活化腺苷酸环化酶的G蛋白偶联上调细胞内的cAMP水平。通过这些受体，腺苷调控广泛的生理功能。

腺苷A₁受体是一个有吸引力的药理靶点，在整个大脑中都有表达，包括皮质、海马和纹状体。其拮抗剂可作为肾脏保护剂、认知促进剂、以及平喘剂和中枢神经系统药物。腺苷A₁受体拮抗剂在炎性疾病中起到潜在的治疗作用，在哮喘和炎症的啮齿动物模型中已经显示出其功效。有报告显示腺苷A₁拮抗剂能够降低梗塞面积，在高血压、充血性心力衰竭等疾病中具有治疗潜能。另外，腺苷A₁受体参与调节肠道运动，腺苷A₁受体的激活会导致肠梗阻推进运动活性的抑制，拮抗剂能够阻断A₁受体从而恢复肠道正常的运动功能，并不导致腹泻，腺苷A₁受体拮抗剂是治疗各种结肠功能运动性综合征(包括便秘和术后肠梗阻)的潜在治疗策略。

因此选择性腺苷A₁受体拮抗剂的发现对于因腺苷A₁受体高表达或活性过高所导致的相关疾病的治疗具有重大意义。

发明内容