[发明专利]以吡唑并[3;4-b]吡啶-6-酮为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其筛选方法与应用

说明书

本发明公开了以吡唑并[3,4‑b]吡啶‑6‑酮为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其筛选方法与应用。该方法包括：对ChemDiv化合物库进行去除重复、能量优化及Lipinski五原则筛选后，用NCI‑60活性预测模型进行活性预测，对ADMET性质及一致性的打分筛选；通过骨架多样性分析、经验筛选及一致性打分对化合物进一步筛选；最后对筛选出的化合物进行MTT测试。筛选出所述以吡唑并[3,4‑b]吡啶‑6‑酮为骨架的新型抗肿瘤先导化合物。本发明提供的以吡唑并[3,4‑b]吡啶‑6‑酮为骨架的新型抗肿瘤先导化合物，对多种肿瘤细胞系均具有抗肿瘤活性，对肿瘤细胞微管影响明显，能够阻滞癌细胞的细胞周期于G2/M期，诱导细胞凋亡。

技术领域

本发明属于新药研究领域，具体涉及一类以吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其筛选方法与应用。

背景技术

癌症是当前危害人类健康和生命的重大疾病之一。根据世界卫生组织下属的国际癌症中心(IARC)发布的《2014世界癌症报告》，2012年有1400万人被诊断为癌症。据估计，到2025年，全球每年新增患癌病例将增至1900万，到2023年将增至2200万，到2035年将增至2400万，即未来20年，癌症病例将增加五成。报告数据显示，我国癌症新增病例和死亡病例位居全球之冠。

2015年10月9日，全国肿瘤防治研究办公室、国家癌症中心主任陈万青带领团队在国际著名癌症专业期刊《癌症通讯》(Cancer Letters)上首次发布我国居民癌症现患数据。结果显示，我国5年内诊断为癌症且仍存活的病例数约为749万(其中男性患者368万人，女性患者381万人)，总体5年癌症患病率为556/10万。与发病率相比，5年患病率更能从整体上反映疾病负担。研究表明，结直肠癌、肺癌、胃癌、食管癌、女性乳腺癌5种常见癌占总数一半。

在2011年3月出版的Cell杂志上，Douglas Hanahan和Robert A.Weinberg发表了一篇综述：Hallmarks of Cancer：The Next Generation，介绍了肿瘤细胞的十大基本特征：自给自足生长信号；抗生长信号的不敏感；抵抗细胞死亡；潜力无限的复制能力；持续的血管生成；组织浸润和转移；避免免疫摧毁；促进肿瘤的炎症；细胞能量异常；基因组不稳定和突变。因此，化合物的抗增殖作用，对细胞周期、凋亡过程的影响，对肿瘤扩散、转移的抑制作用等常用来研究其抗肿瘤活性。

经研究，一类以吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮为骨架的新型抗肿瘤先导化合物在肿瘤治疗方面具有很好的药效，尤其是化合物(R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-(3-氯苯基)呋喃-2-基)-3-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(I2)，并且至今为止，没有任何关于化合物(R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-(3-氯苯基)呋喃-2-基)-3-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(I2)在肿瘤治疗方面的药效研究。

发明内容

为了克服现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一类以吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮为骨架的新型抗肿瘤先导化合物及其筛选方法与应用。

本发明的目的在于提供一类以吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮为骨架的新型抗肿瘤先导化合物。

本发明的另一目的，还在于提供以吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮为骨架的新型抗肿瘤先导化合物在肿瘤治疗方面的应用。

本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。