[发明专利]一种醋酸卡泊芬净的制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种醋酸卡泊芬净的制备方法。本发明采用3,4‑二氢吡喃作为羟基保护剂，并采用硼氢化钠/碘为还原剂，采用微通道进行反应生成中间体2。中间体2再与乙二胺反应生成卡泊芬净，反应完毕后加入冰醋酸反应得到醋酸卡泊芬净。本发明的制备方法安全环保，收率高，减少了双还原杂质的产生。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种醋酸卡泊芬净的制备方法。

背景技术

卡泊芬净(Caspofungin)是由默克公司开发的，一种全新作用机制的棘白菌素类抗真菌剂，也是首个上市(2001年2月)的棘白菌素类药物。其化学名称为：1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N₂-(10,12-二甲基-1-羰基十四烷基)4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]棘白菌素B₀。分子式为C₅₂H₈₈N₁₀O₁₅，结构式如下所示：

卡泊芬净是FDA批准的棘白菌素类抗真菌药物，一直备受关注，关于其合成及相关文献报道已有很多，其合成均是以生物发酵产物纽莫康定B₀为起始原料。合成路线根据酰胺还原的不同可分为两类：一是酰胺脱水变氰基后由氢气还原；二是硼烷直接还原。总结有关卡泊芬净合成研究的相关文献，可以归纳为如下几条典型路线。

合成路线一：在US5378804和EP620232专利中公布了以下路线：以纽莫康定B0为原料，在无水条件非质子溶剂与烷基硫醇或芳基硫醇发生取代反应，然后经过硫酸氢钾复合盐(OXONE)等氧化剂氧化得到砜中间体，最后与乙二胺在无水非质子溶剂中发生取代反应得到卡泊芬净。具体合成路线如下所示。

该工艺路线较长，反应复杂且收率第，每步反应均需通过色谱法分离得到，生产成本高。

合成路线二：

在WO02083713，US2010168415A，EP1785432，WO2010064219A等多篇专利

报道了以下路线：首先使用三聚氯氰对纽莫康定B0的伯酰胺键进行脱水成氰基，然后一次进行苯硫酚和乙二胺的取代反应，最后用氢气将氰基还原成伯氨得到卡泊芬净。合成路线如下：

该路线在路线一的基础上对乙二胺取代反应进行简化。缩短了反应路线，大大降低了生产成本。但是纽莫康定B0的脱水反应重复性很差，总收率很低不适合工业化生产。

合成路线三：

专利WO9624613等专利中，其提出的工艺路线是首先用BH3·SMe2将纽莫康定B0的伯酰胺键还原为氨基，然后在TFA的活化下与苯硫酚发生取代反应，最后再与乙二胺发生取代反应得到卡泊芬净。合成路线如下：

该工艺进一步缩短了制备路线，然而各步反应收率都较低且立体选择性比较差，副产物较多。

合成路线四：

在WO9747645等专利中公开了一种新的路线，先用苯硼酸将纽莫康定B0的两处临羟基保护起来，通过3A分子筛回流脱水后用BH3·SMe2进行还原，再在TFA作用下与苯硫酚发生取代反应，最后与乙二胺取代得卡泊芬净。该路线引入苯硼酸进行保护，相对提高了取代反应的选择性，但总收率依然较低。合成路线如下：