[发明专利]一种防治缺血性脑中风的磷酸二酯酶9A抑制剂的用途

说明书

本发明涉及一种用于防治缺血性脑中风的磷酸二酯酶9A(PDE9A)抑制剂的用途。PDEs是一类多基因大家族，包括11种亚型及30种亚亚型，其中磷酸二酯酶9A(PDE9A)专一作用于cGMP。本发明的LW33(Ⅰ)是一种PDE9A抑制剂，可用于预防或/和治疗缺血性脑中风的相关疾病症状的药物，可用于制备减小大脑中动脉缺血(MCAO)大鼠脑梗死体积、减轻行为学损伤的药物，可用于制备升高MCAO大鼠血浆中SOD含量、降低血浆中IL‑1β、IL‑6、TNF‑α、MDA含量的药物，可用于制备影响MCAO大鼠组织病理结构的药物。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体来说是一种用于防治缺血性脑中风的磷酸二酯酶类抑制剂及其应用。

背景技术

脑卒中(Stroke)是由于脑部供血不足而导致神经功能受损或丧失的一种疾病[1]。据世界卫生组织估计，全世界每年有超过1500万人患脑卒中，相当于每400人中就有1人患脑卒中。在脑卒中患者中，虽然65岁以上的人占多数，但所有年龄段的人都有患脑卒中的风险，包括儿童和婴儿。统计数据显示，在所有存活的脑卒中患者中，仅有大概15％的患者能得以康复，其余约75％的患者将遗留意识障碍、偏瘫、失语等不同程度的残疾。

目前对于脑缺血的治疗主要有两种方式：(1)溶栓治疗：使用溶栓药物溶解脑部栓塞部位的血栓，恢复缺血区域血流；(2)神经保护：使用神经保护类药物阻断缺血级联反应中的某些环节(如清除氧自由基、抑制细胞凋亡等)，防止神经元死亡。溶栓类药物是目前唯一被批准用于治疗急性脑缺血的药物，然而由于治疗时间窗窄，并且存在颅内出血的风险，临床应用极为有限。神经保护被认为是提高脑缺血疗效的关键之一，然而许多神经保护类药物却未能在临床试验中显示出明显的疗效。因此，开发新的神经保护类药物成为科研工作者的当务之急。

小鼠常压耐缺氧模型和小鼠急性脑缺血模型是筛选抗脑缺血药物常用的两种模型。本研究拟采用小鼠常压耐缺氧模型和小鼠急性脑缺血模型，探讨受试药物抗脑缺血的量效关系，为后续试验设置低、中、高剂量提供依据。

大脑中动脉缺血模型(MCAO)是与人类脑卒中病理过程最为相似的动物模型，也是目前评价抗脑缺血药物的公认模型。因此，本研究拟采用大鼠MCAO模型初步评价受试药物对脑缺血的保护作用。

环核苷酸磷酸二酯酶类(PDEs)是一类多基因大家族酶，包括11种亚型及30种亚亚型，可以通过水解细胞内第二信使环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)来调节细胞内的多种信号传递和生理活动。研究表明，PDEs参与了炎症、抑郁、哮喘等多种病理过程的发生发展过程，是新药研究的热门靶点。

PDEs家族基因的多样性及其复杂的表达方式，提示其不同的亚型可能具有不同的病理和生理机制。研究发现，PDEs家族的第9个成员——磷酸二酯酶9(PDE9)在脑组织中高度表达，其抑制剂可运用于与缺血保护、心脏保护、神经血管保护和抗炎等相关病症的治疗。到目前为止，在人和鼠的PDE9家族中仅发现PDE9A 1种亚亚型，且该亚型在目前已发现的PDEs家族中对cGMP亲和力最高(Km＝170nM)。