[发明专利]一种防治血管性痴呆的磷酸二酯酶9A抑制剂的用途

说明书

本发明属于药物技术领域，具体涉及如式I所示的磷酸二酯酶9A(PDE9A)抑制剂LW33，其药学上可接受的盐以及二者之一所组成的药物组合物的用途。本发明所涉及的化合物可应用于制备预防或/和治疗血管性痴呆的药物，也可用于制备改善小鼠单侧颈总动脉结扎(UCCAo)模型和大鼠中动脉缺血模型学习记忆功能障碍的药物，也可用于制备降低血清中IL‑1β、IL‑6、MDA并升高血清中SOD含量的药物和制备影响小鼠和大鼠血管性痴呆组织病理结构的药物。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体来说是一种用于防治血管性痴呆的磷酸二酯酶9A抑制剂的用途。

背景技术

血管性痴呆(Vascular Dementia，VaD)是由流向大脑的血流量减少而引起的一种影响认知能力的进行性疾病,其约占所有痴呆患者的17-20％，成为继阿尔茨海默病(AD)的第二大主要形式的痴呆症，并且在老年人群中普遍存在。临床表现为认知功能障碍、神经功能缺失等。

脑血管疾病的异质性使得阐明神经病理学机制和血管性痴呆机制具有挑战性。脑血流的充足供应对于维持大脑结构和功能的完整性具有重要的意义，脑血管的细微病变都可能对认知功能造成长远的不可逆的损伤。目前公认的由心脏疾病或者颈动脉狭窄或堵塞导致的脑血流灌注低于某个阈值时可以导致认知功能障碍。Marshall等在文章中提出脑血流降低40％～50％可导致不可逆的大脑功能抑制和认知功能障碍。而各种细胞信号转导和调节机制，包括细胞凋亡、自噬，氧化应激和炎症，由于它们参与脑缺血而与VaD相关。小胶质细胞，星形胶质细胞以及一些受神经损伤的神经元和少突胶质细胞在经危险性刺激后被激活时可以分泌炎症介质和其它标志物。一些数据报道，TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子在血管性痴呆进程中发挥关键作用。

迄今为止，VaD治疗还没有特效药，当前的治疗手段主要是控制VaD导致的认知障碍的发展进程，但都缺乏显著疗效。目前临床上应用的胆碱酯酶抑制剂如石杉碱甲、多奈哌齐等以及NMDA受体阻断剂美金刚(Memantine)以及其他一些脑循环促进剂尼莫地平、施普善等均不能有效地改善或逆转VaD患者的症状和体征。随着VaD患者的病情加剧，生活往往无法自理，长期需要家人或专职医疗人员的护理，给家庭和社会带来严重的精神损失和经济压力。而且目前尚无FDA批准用于治疗VaD的有效药物。因此寻找新靶点、新机制的有效药物成为迫切需求。

LW33是PDE9A的强效选择性抑制剂(IC₅₀为5.0nM，对其他PDE亚型的选择性大于50倍)，是基于PDE9A晶体结构设计并合成的全新结构高效价N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类优选化合物。分子式C₁₈H₂₀CIN₅O，分子量357.8。物化特性分析显示，白色至淡黄色粉末，易溶于甲醇、乙醇、丙酮，难溶于水、氯仿、乙酸乙酯等弱极性有机溶剂；药效及初步安全性分析显示，IC₅₀＝5.0nM，小鼠急毒LD₅₀接近1.5g/kg；药代动力学分析显示，大鼠单次灌胃5mg/kg后，T_max＝2.0h，C_max＝372.54ng/L，AUC_(0-t)＝1640.87μg/L*hr，t_1/2＝1.46h，口服生物利用度F＝57％。

该化合物与PDE9A复合物晶体结构显示，其与辉瑞化合物有类似的作用机制。前期药理研究表明，在动物体内东莨菪碱模型中，1.0mg/kg LW33对东莨菪碱致小鼠记忆障碍有显著性记忆改善作用，其药效与阳性对照物石杉碱甲一致。Aβ_1-40脑内注射大鼠模型中，LW33低(0.35mg/kg)、中(0.7mg/kg)、高剂量(1.4mg/kg)干预后，能改善模型大鼠的认知功能，缩短潜伏期、增加经过平台次数、延长在目标象限停留时间。海马区cGMP水平显著上升。