[发明专利]一种R-米格列奈钙的制备方法

说明书

本发明涉及一种R‑米格列奈钙的制备方法，所述方法包括以下步骤：第一步：以(R)‑2‑苄基丁二酸为原料,将咪唑溶于二氯甲烷，加入二氯亚砜并降温至‑5℃，加入(R)‑2‑苄基丁二酸搅拌，反应完毕，加入盐酸顺式全氢异吲哚，低温反应完毕，调酸水洗，减压蒸除二氯甲烷，第二步：将产物溶解于乙醇中，加入3‑5％(w/w)的氢氧化钠溶液，混合均匀后滴加0.4‑0.6N的氯化钙水溶液，析出白色固体，过滤，得粗品，第三步：将R‑米格列奈钙用10体积乙醇回流溶解，室温搅拌析晶，过滤得白色固体R‑米格列奈钙。

技术领域

本发明涉及一种R-米格列奈钙的制备方法，更具体地说是一种以(R)-2-苄基丁二酸为原料制备R-米格列奈钙的方法。

背景技术

米格列奈钙(Mitiglinide Calcium)，是一类苯丙氨酸的衍生物，单独用于经饮食和运动疗法不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病的降糖药物，该药具有起效快，半衰期短的特点。米格列奈钙具有R型和S型两种立体异构体，其中R-米格列奈钙经实验证明不具有医药活性，因此在米格列奈钙药品质量控制中必须针对其对映体R-米格列奈钙的含量进行控制。

R-米格列奈钙结构式如下：

当对米格列奈钙的含量进行分析测定时，需要用R-米格列奈钙对照品作为对照，。目前没有市售的R-米格列奈钙对照品，R-米格列奈钙的制备方法(CN101973926)中以丁二酸二甲酯为起始原料，经Stobbe缩合，Pd/C氢化，手性拆分，再与顺-全氢异吲哚低温缩合成R-米格列奈，再与氯化钙成盐得到。该方法的缺点是：一是合成路线达七步之多，使得试剂种类多，周期长，收率低；二是合成过程中直接使用钠块制备质子化试剂甲醇钠，生成了大量易燃易爆的氢气，安全系数较低。

发明内容

本发明为克服现有技术的缺点，研究出一种新的R-米格列奈钙的制备方法，该方法采用“一锅煮”方法，以(R)-2-苄基丁二酸为原料在低温条件下与顺式-全氢异吲哚盐酸盐缩合形成R-米格列奈酸，再与氯化钙成盐得到目标产物，极大的缩短了合成时间，提高了合成效率与得率，特别是所得产物纯度高，可以作为对照品使用。

本发明的目的：采用“一锅煮”方法合成高纯度的R-米格列奈钙，为S-米格列奈钙的质量控制提供对照品。

本发明的有益效果：利用本发明的技术方案，极大的缩短了合成时间，且能获得含量达99.9％的R-米格列奈钙，为S-米格列奈钙的质量控制提供了所需的对照品。

以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：

本发明的技术方案：

一种R-米格列奈钙的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

第一步：以(R)-2-苄基丁二酸为原料,将咪唑溶于二氯甲烷，加入二氯亚砜并降温至-5℃，加入(R)-2-苄基丁二酸搅拌，反应完毕，加入盐酸顺式全氢异吲哚，低温反应完毕，调酸水洗，减压蒸除二氯甲烷，得到白色固体R-米格列奈。

第二步：将R-米格列奈溶解于乙醇中，加入3-5％(w/w)的氢氧化钠溶液，混合均匀后滴加0.4-0.6N的氯化钙水溶液，析出白色固体，过滤，得R-米格列奈钙粗品。

第三步：将R-米格列奈钙用10体积乙醇回流溶解，室温搅拌析晶，过滤得白色固体R-米格列奈钙。

其中，第一步R-苄基琥珀酸与顺式全氢异吲哚缩合反应温度为-10～-15℃。第一步用酸调pH为2～3，再进行减压蒸除二氯甲烷。

本发明的方法，和现有技术差异在于：一是直接使用(R)-2-苄基丁二酸作起始物料，简化合成过程；二是在R米格列奈酸的合成中采用低温缩合方法，严格控制反应温度。