[发明专利]与内皮细胞激活相关的靶点COMP及其应用

说明书

本发明公开了与内皮细胞激活相关的靶点COMP及其应用。本发明研究发现细胞外基质蛋白COMP可通过其TYP3和C端结构域与integrinα5相互作用，抑制其激活进而抑制内皮的激活。本发明根据COMP与integrinα5结合序列在体外合成短肽，该短肽可抑制内皮的激活，从而减缓动脉粥样硬化的发生或发展，具有一定的治疗作用。本研究揭示了COMP在内皮细胞中激活的新机制并为临床上治疗动脉粥样硬化提供了新的靶点。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及与内皮细胞激活相关的靶点COMP及其应用。

背景技术

心血管疾病是导致全球致病率和致死率上升的首要因素。而动脉粥样硬化作为一种慢性的渐进性动脉疾病，是多种心血管疾病的主要病因，其发病机制复杂，目前尚未完全阐明，其特点是受累动脉病变从内膜开始，常表现为脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，进而纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄。作为动脉粥样硬化的始动因素，血管内皮功能紊乱的预防对于控制动脉粥样硬化的发病意义重大。在细胞和分子水平上，内皮细胞激活后细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管黏附分子-1(VCAM-1)表达增加，介导内皮炎症反应，进而促进了动脉粥样硬化的发生和发展。

血管壁内皮细胞在维持血管内稳态上具有重要作用。血管壁的慢性炎症是多种心血管疾病如动脉粥样硬化(AS)的危险因素，而炎症发生的主要部位则位于血管内皮，多项研究表明内皮细胞激活(内皮功能障碍)是多种心血管疾病如AS发生发展的早期环节，内皮激活主要表现为多种抗氧化，抗炎和抗血栓因子表达的下调以及内皮渗透性的增加，促炎因子(IL-6、IL-8)和黏附相关分子(ICAM-1，VCAM-1)表达的上调，使白细胞向内皮的聚集和黏附增加，进而启动动脉粥样硬化的发生。对内皮激活的具体机制研究可为临床治疗多种心血管疾病提供新的理论依据。

细胞外基质(ECM)构成了细胞外的微环境，细胞外基质蛋白包括胶原、弹性蛋白、蛋白多糖和糖蛋白等，可与细胞表面黏附相关受体蛋白或者调节生长因子和细胞因子等相互结合参与调节细胞一系列功能。ECM成分的异常改变会引起多种心血管疾病如高血压、动脉粥样硬化、血管钙化等的发生和发展。

软骨寡聚基质蛋白COMP，也可称为血小板反应蛋白TSP5，是一种主要表达在软骨系统和心血管系统的五聚体基质蛋白。近年来，越来越多的研究集中在软骨寡聚基质蛋白COMP在心血管系统中的作用。但目前对于COMP是否参与内皮激活以及其作用机制尚不清楚。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种短肽。

本发明提供的短肽是如下1)或2)或3)或4)所述的短肽：

1)氨基酸序列是软骨寡聚基质蛋白COMP氨基酸序列的第531-554位(如序列3所示)；

2)在软骨寡聚基质蛋白COMP氨基酸序列第531-554位所示的短肽的N端和/或C端连接标签得到的融合短肽；

3)将软骨寡聚基质蛋白COMP氨基酸序列第531-554位经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加得到的具有相同功能的短肽；

4)与软骨寡聚基质蛋白COMP氨基酸序列第531-554位具有75％或75％以上的同源性且具有相同功能的短肽。

所述标签是指利用DNA体外重组技术，与目的蛋白一起融合表达的短肽、多肽或者蛋白，以便于目的蛋白的表达、检测、示踪和/或纯化。

所述一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加为不超过5个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加。

所述75％或75％以上的同源性可为至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％的同源性。

本发明的第二个目的是提供一种产品。