[发明专利]丙烯酰基苯并氮杂*类化合物在制备防治血液肿瘤药物中的用途

说明书

本发明属医药技术领域，涉及式I的丙烯酰基苯并氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的药物新用途。该类化合物是糖原合成酶激酶‑3β(GSK‑3β)的共价抑制剂，对APL细胞株人急性早幼粒白血病细胞NB4和Raji淋巴瘤细胞的增殖均有明显抑制作用，以及对维甲酸耐药的APL细胞株NB4‑R1具有很好的抑制细胞增殖的作用，且是以促细胞凋亡的机制抑制NB4和NB4‑R1细胞的增殖，并在高浓度下对正常细胞HUVEC和LO2均无生长抑制作用，表明该类化合物毒性较低；经动物模型实验显示，式I化合物具有较好的抗肿瘤治疗作用；所述化合物可制备抗癌药物，尤其用于制备治疗或预防血液肿瘤疾病包括白血病的药物。

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及丙烯酰基苯并氮杂类化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的药物新用途。尤其涉及一类能抑制糖原合成酶激酶 -3β(GSK-3β)的5-丙烯酰基-2,3-二氢苯并氮杂类化合物的药物用途。本发明通过APL小鼠模型的体内抗肿瘤实验证明该类化合物具有较好的抗肿瘤治疗作用。进一步可制备抗肿瘤药物，尤其用于制备治疗或预防血液肿瘤疾病包括白血病的药物。

背景技术

现有技术公开了白血病是通常起源于骨髓并导致大量异常白细胞恶性增殖的一类血液系统肿瘤，国家癌症中心2018数据显示其高居全国癌症死亡率第8 位。其中急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)发病率最高，约占70％，且发病率随着年龄的增加而升高。据统计，急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)是髓细胞白血病的一种特殊亚型，约占同期AML 的10％－15％，发病率约0.23/10万，中国的发病率比西方国家更高。APL易见于中青年人，平均发病年龄44岁，临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中易发生出血和栓塞性死亡。临床主要采用全反式维甲酸(all-transretinoicacid，ATRA) 诱导分化和三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO)诱导凋亡的联合化疗方案，但仍有约1/3的APL患者不适合此经典治疗方案，许多老年患者也常常无法耐受化疗，从而失去治疗机会。有研究显示，目前在ATRA诱导期间APL患者的病死率仍可达5％～9％，复发率达5％～30％，同时砷剂的剧毒性也是临床使用中需慎重考虑的问题。尤其严重的是，随着所述药物在APL中的广泛应用，耐药及复发病例呈逐年上升趋势，耐药趋势日益加重，同时伴生严重的维甲酸综合征，很大程度上限制了APL的长期疗效。早期死亡、复发难治和药物毒副作用仍然是经典APL治疗过程中需要解决的问题，而耐药和停药后的复发难治更是当前 APL治疗中亟待解决的棘手难题，这些问题发生的最主要原因就在于ATRA耐药性的出现和日益严重。因此，为产生耐药和复发难治性APL病人探寻新的治疗手段就成为了白血病治疗研究领域的热点之一。

糖原合成酶激酶3β(Glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)是近年来倍受重视的新的抗肿瘤激酶靶标。研究表明，GSK-3β是一个多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在多个重要信号通路中发挥关键作用，参与调节代谢、胚胎发育、细胞分化、迁移、凋亡等重要生理过程。研究还表明，在多种肿瘤疾病中，这些信号通路通常呈异常调节，而GSK-3β的含量和活性均明显偏高，抑制其活性可显著降低癌细胞的存活和增殖，促进癌细胞凋亡。尤其重要的是，已证明抑制GSK-3β的表达能极大增强耐药细胞对一些药物和小分子抑制剂的敏感性，提示GSK-3β可能在肿瘤耐药机制方面发挥重要作用。GSK-3β也被证明是白血病治疗的一个关键靶标，在AML的发病进程中发挥关键作用，其抑制剂可能用于治疗多种白血病，并能调节ATRT受体活性，强力增殖、分化ATRT敏感的骨髓白血病细胞系。有报道，礼来公司开发的小分子化合物LY2090314曾进入临床2期研究，用于治疗急性髓系白血病和转移性胰腺癌等多种肿瘤。