[发明专利]一种造影剂的纯化方法

说明书

本发明提供了一种造影剂碘克沙醇的纯化方法，所述纯化方法为：将碘克沙醇粗品溶液依次通过两根不同的填料柱，进行纯化，得到碘克沙醇纯品；其中，第一根填料柱选自Amberlite XAD1600N、LX‑20、LX‑22、LX‑16、LX‑1600、LX‑F3050、NM200、NM100或UniPS 30‑100；第二根填料柱选自UniSil 30‑100 C18或UniSil 20‑120 C18。利用该方法得到了高质量的碘克沙醇纯品，其纯度高达99.58％～99.68％，优于参比制剂，此外，该方法成本低、收率高、耗时短、溶剂易于回收，易于生产工艺放大，可实现大规模工业生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种造影剂碘克沙醇的纯化方法。

背景技术

碘克沙醇商品名为威视派克(Visipaque^TM)，是第三代等渗非离子型碘造影剂，由于其渗透压与人体血液渗透压一致，注射刺激性小，患者依从性良好，近年来在全球的销售量呈逐年上升趋势，2015年碘克沙醇制剂全球销售额达到3.86亿美元。

目前碘克沙醇的纯化方法主要有填料柱纯化法和结晶纯化法。结晶纯化法，由于碘克沙醇晶体生长具有较高的活化能(大于50KJ/mol)，导致其结晶困难，通常需要在高温(大于90℃)长时间回流状态下(通常在2-3天)进行结晶，对设备要求较高、耗时长，不利于工业化生产。填料柱纯化法克服了上述方法的缺点，其填料成本低，使用寿命长，并且过程耗时短，因此引起了人们的广泛关注。

中国专利CN107200696公开了使用大孔吸附树脂PIPO-02对碘克沙醇粗品进行纯化的技术方案，纯化后的碘克沙醇HPLC纯度为98％。但是纯度98％的碘克沙醇无法通过仿制药一致性评价。

中国专利CN107200696A进一步公开了一种使用大孔吸附树脂材料分离纯化碘克沙醇的工艺方法，其采用PIPO-02大孔树脂柱吸附分离纯化，采用非线性层析方法，加压连续层析，乙醇分段洗脱。其连续采用三根PIPO-02大孔树脂柱分离纯化，纯化后的碘克沙醇HPLC纯度为98％，仍然无法通过仿制药一致性评价。

在当前仿制药一致性评价大背景下，仿制药物的要求是仿原研而不是仿标准，原研制剂中碘克沙醇的HPLC纯度大于99％，显然，现有技术公布的纯化碘克沙醇的方法还无法同时满足纯度高、耗时短、成本低的要求。

因此，现在急需一种耗时短、低成本的获得与原研药质量相当或更优的纯化碘克沙醇方法。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的是提供一种低成本、高收率、耗时短、环境友好的制备方法，来合成高纯度的碘克沙醇。

本发明提供了一种碘克沙醇的纯化方法，所述纯化方法为：将碘克沙醇粗品溶液依次通过两根不同的填料柱，进行纯化，得到碘克沙醇纯品；

其中，第一根填料柱选自Amberlite XAD1600N、LX-20、LX-22、LX-16、LX-1600、LX-F3050、NM200、NM100或UniPS 30-100；第二根填料柱选自UniSil 30-100 C18或UniSil 20-120 C18。

进一步地，所述第一根填料柱选自Amberlite XAD1600N、LX-1600、NM200或NM100。

进一步地，所述纯化方法包括以下步骤：

(1)将碘克沙醇粗品溶液通过第一根填料柱，得到初级纯化液；

(2)将步骤(1)得到的初级纯化液浓缩，通过第二根填料柱，得到二级纯化液，去除溶剂，得到碘克沙醇纯品。

进一步地，所述碘克沙醇粗品溶液为碘克沙醇二聚反应液或碘克沙醇粗品的水溶液。