[发明专利]一种醋酸阿托西班杂质的制备方法

说明书

本发明公开了4个醋酸阿托西班杂质的制备方法。4个杂质肽序结构分别为：杂质I：c[Mpa‑D‑Tyr(Et)‑Ile‑Thr‑Asp‑Cys]‑Pro‑Orn‑Gly‑OH、杂质II：c[Mpa‑D‑Tyr(Et)‑Ile‑Thr‑Asn‑Cys]‑Pro‑Orn(Ac)‑Gly‑NH₂、杂质III：杂质IV：采用本发明的制备方法可以获得高纯度的杂质样品，HPLC纯度均高于96.0％。本发明涉及的4个醋酸阿托西班杂质均为潜在降解杂质，为醋酸阿托西班原料药和醋酸阿托西班注射液的质量研究提供可靠的杂质对照品，以确保产品质量。

技术领域

本发明涉及一种活性多肽药物的杂质及其制备方法，尤其涉及醋酸阿托西班杂质的制备方法。

背景技术

醋酸阿托西班注射液最早由Ferring AB(瑞典辉淩公司)研发，于2000年首次被EMEA授权上市销售，其商品名为(依保)，并于2006年在中国获批上市，主要用于妊娠妇女推迟即将来临的早产。

阿托西班是一种催产素类似物，在药品中以醋酸盐的形式存在，是子宫内及胎膜上催产素受体的竞争性拮抗剂，用于治疗早产的唯一具有子宫特异性的宫缩抑制剂，其作用机制是与催产素竞争子宫肌层、胎膜上的催产素受体，减少催产素的功效，减少肌细胞上的钙离子水平，从而抑制子宫收缩。

醋酸阿托西班是一种环状九肽，肽链中含有一对Mpa与Cys之间成环的二硫键，其化学结构如下：

中国专利CN105949283中披露了五个潜在杂质，分别为[Mpa(S＝O)]-阿托西班、[Cys(S＝O)]-阿托西班、[Asp]-阿托西班、[Gly-OH]-阿托西班和[D-Asn]-阿托西班，并通过定向合成获得杂质对照品用于质量研究。

醋酸阿托西班肽序中含有Asn残基，且C端酰胺结构，在储存过程中可能水解产生专利CN105949283中披露的杂质[Gly-OH]-阿托西班和[Asp]-阿托西班，同时可能进一步水解产生杂质[Asp⁵,Gly⁹-OH]-阿托西班；醋酸阿托西班肽序中含有Orn残基，且阿托西班为醋酸盐形式存在，在储存过程中Orn残基的侧链可能与醋酸发生乙酰化反应产生[Orn(Ac)⁸]-阿托西班；醋酸阿托西班肽序中含有一对二硫键，在合成和储存过程中可能发生聚合进行二聚体。

杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，是药物质量保证的关键因素之一。为了提高临床用药安全，需对合成过程中产生的工艺杂质和储存过程中产生的降解杂质进行了详细的研究。由于醋酸阿托西班化学结构特性，其在储存过程中可能产生降解杂质，而这些杂质可能引起过敏反应、毒性及其他不良反应。因此，需对醋酸阿托西班潜在的降解杂质进行定向的合成制备，用于醋酸阿托西班原料药和醋酸阿托西班注射液的质量研究，从而有效地保障和控制醋酸阿托西班的质量，为安全用药提供重要的指导意义。

发明内容

本发明所需解决的技术问题是提供一种醋酸阿托西班杂质的制备方法，该方法操作简单，所得杂质纯度高，能作为杂质对照品用于醋酸阿托西班原料药及制剂的质量研究，从而有效地保障和控制醋酸阿托西班产品的质量。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

醋酸阿托西班杂质为杂质I[Asp⁵,Gly⁹-OH]、杂质II[Orn(Ac)⁸]、杂质III[二聚体1]和杂质IV[二聚体2]，其肽序结构分别为：

杂质I[Asp⁵,Gly⁹-OH]：c[Mpa-D-Tyr(Et)-Ile-Thr-Asp-Cys]-Pro-Orn-Gly-OH、