[发明专利]一种3，4-二氟-2-甲基苯甲酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种3，4‑二氟‑2‑甲基苯甲酸的制备方法。本发明以2,3‑二氟甲苯为起始原料在无水三氯化铝存在下与二氧化碳下反应得到3，4‑二氟‑2‑甲基苯甲酸。该合成工艺简单，经济实用，只需一步就可获得所需产品，反应在室温或温水浴中进行，能耗小，易操作，产率高，成本低，具有很大的应用前景。

技术领域

本发明涉及3，4-二氟-2-甲基苯甲酸的合成方法。

背景技术

3,4-二氟-2-甲基苯甲酸是合成ATP竞争性的mTOR选择性抑制剂XL388的重要中间体，专利US5374606A报道了一种合成3,4-二氟-2-甲基苯甲酸的方法，以3,4-二氟苯甲酸为原料，在丁基锂的作用与碘甲烷反应合成得到目标化合物。该反应需在低温下（-78℃）反应，丁基锂易燃加之碘甲烷价格高使得该合成路线并不适合工业化生产。US2005054733A1也公开了一种合成3,4-二氟-2-甲基苯甲酸的方法，该专利以2,3-二氟甲苯为原料，在铁粉催化下与溴素反应，萃取等后处理操作后减压蒸馏得到2,3-二氟-6-溴甲苯，2,3-二氟-6-溴甲苯与Knochel试剂（异丙基氯化镁氯化锂溶液）发生卤素-镁交换反应然后再与二氧化碳加成反应得到了3,4-二氟-2-甲基苯甲酸。Naganathan对此路线进行了改进，首先三氯化铝催化下2,3-二氟甲苯与溴素反应得到2,3-二氟-6-溴甲苯，随后在2-甲基四氢呋喃中与金属镁生成格氏试剂，再与氯甲酸甲酯加成、水解得到3,4-二氟-2-甲基苯甲酸。以二氟甲苯为原料经溴代和格氏反应的路线每步反应收率较高，但是合成步骤较多，溴原子并没有引入到目标分子中，溴素价格较高，因此从原子经济性的角度来说是不利的。而且路线中的格氏试剂的制备及反应需无水无氧条件，对于生产设备及操作要求很高。

本发明公开了一种以无水AlCl₃ 为催化剂，二氧化碳与2,3-二氟甲苯反应制备3,4-二氟-2-甲基苯甲酸的方法。该方法以2,3-二氟甲苯为原料经一步法合成3,4-二氟-2-甲基苯甲酸，辅助原料仅为二氧化碳，它不仅价格低廉，而且来源广泛。从环保方面而言二氧化碳的回收利用是十分有意义的，而今在世界范围内扩大二氧化碳的应用已成一种重要的趋势。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，设计一条生产成本低、收率高、产品质量好、适用于工业化生产的3,4-二氟-2-甲基苯甲酸的合成路线，该路线只需一步反应得到3,4-二氟-2-甲基苯甲酸，反应条件温和，反应所需原料安全、环保，操作简单，生产成本较低。

具体操作步骤如下：将2,3-二氟甲苯和无水三氯化铝在室温下通入二氧化碳气体，开启搅拌，当温度上升到最高（约28 ℃）后回落时，水浴升温保持温度不变，反应10 h停止反应。将反应液缓缓倒入冰水中并不断搅拌，将析出的白色固体抽滤，将得到的白色固体分散于石油醚中搅拌，抽滤得到固体，滤液回收。将上述固体加入甲醇和浓盐酸在45 ℃下搅拌30 min，抽滤后减压蒸除部分甲醇，缓慢加入水，抽滤，烘干得到粗品。将此粗品用乙醇/水(1:4)重结晶得3,4-二氟-2-甲基苯甲酸白色晶体。常压下蒸出石油醚，回收得到2,3-二氟甲苯。

与现有技术相比，本发明避免了使用危险、价高的合成原料，合成工艺简单、成本大为降低。以水和乙醇作为重结晶溶剂能得到高纯度的3,4-二氟-2-甲基苯甲酸产品，绿色环保。

具体实施方式：