[发明专利]一种小分子杂环二聚体和用途

说明书

本发明公开了一种用于肿瘤治疗的小分子杂环二聚体和用途。所述的小分子杂环二聚体具有下述结构：实验证明：本发明的小分子杂环二聚体抑瘤谱广、抗肿瘤活性强，对人宫颈癌细胞HeLa、人肝癌细胞Hep G2、人乳腺癌细胞MCF‑7、人咽鳞癌细胞FaDu、人非小细胞肺癌细胞A549的IC₅₀达到μM水平，远高于对照药物川芎嗪，而对人乳腺细胞MCF 10A的IC₅₀高于肿瘤细胞，体现出高效低毒的特性。本发明的小分子杂环二聚体在抗肿瘤药物开发方面具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明属于有机合成和药物领域，具体涉及一种用于肿瘤治疗的小分子杂环二聚体和用途，特别是涉及脂肪族二胺或脂环族二胺与两个小分子杂环形成的小分子杂环二聚体在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症是世界性的重大公共卫生问题。据世界卫生组织统计，恶性肿瘤是发展中国家和发达国家居民的第二大死因^[1,2]。化疗是一种全身治疗方法，是治疗各种肿瘤最有效的方法之一，但传统化疗的有效性亦受到药物毒性和耐药性的影响^[3]。针对癌细胞增殖的关键途径，寻找新的抗肿瘤药物迫在眉睫。

在生物世界中，多价性被定义为多个配体同时与一个受体结合，多价性可以使多价配体的亲和力比单价配体提高100-1000倍^[4]。而二价性是多价性中的一种，通过一个连接体将两个配体结合起来，形成同源或异源二聚体，其亲和力比单价配体高出几百倍^[5]。

近年来，国内外学者设计和合成出许多不同类型的二聚体，用于生物活性评价，特别是抗肿瘤药物筛选。1997年，Beekman等^[6]利用醚键将青蒿素衍生物单体在C-10位置连接形成二聚体，发现青蒿素衍生物二聚体的抗癌活性比相应的单体高100到500倍。同年，Chaires等^[7]报道了道诺霉素二聚体对DNA有很高的亲和力，能够显著抑制乳腺癌细胞MCF-7及其耐药株MCF/VP-16的增殖。此外，Portugal等^[8]发现道诺霉素的二聚化增加了DNA序列的特异性。在抑制含有SP-1蛋白结合位点的启动子转录方面，道诺霉素二聚体的效率是其单体的15倍。2001年，Hu等^[9]报道了酯酮对人白血病细胞系MDA MB 231的细胞毒性可因二聚作用提高180倍(单体IC₅₀为528μM，而二聚体为2.8μM)；而Liang等^[10,11]的研究表明酯酮二聚体可通过抑制Rel/NF-κB活性而诱导细胞凋亡。2005年，Rahman等^[12]报道了吲哚-3-甲醇及其二聚体可通过抑制Akt及NF-κB的活性诱导乳腺癌细胞凋亡。此外，Wang等^[13]的研究表明吲哚-3-甲醇二聚体能显著抑制雌激素受体的表达，蛋白抑制率比其单体高20倍，这可能是其抑制乳腺癌细胞增殖的机制之一。2006年，Pires等^[14]报道了一系列吐根碱二聚体可以逆转MCF-7/DX1细胞对阿霉素的耐药性。2012年，Chauthe等^[15]报道了一种间苯三酚类二聚体能显著抑制结肠癌细胞HCT116的增殖；2014年，Cheng等^[16]报道了一种齐墩果酸二聚体通过激活caspase-3/9能选择性诱导肝癌细胞Hep G2凋亡；同年，Wu等^[17]报道了一系列新型的咔啉二聚体对体外人肾细胞腺癌细胞769-P和人口腔表皮癌细胞KB的增长有明显的抑制作用。单体二聚化不仅能够增加其与受体间的亲和力，配体的结合位点也能在二聚时发生变化。此外，还有研究表明连接体的性质(刚性、疏水性、长度)也能改善二聚体的整体功效。可见，二聚体的设计与开发有利于发现有效的抗肿瘤药物。