[发明专利]具有酪氨酸激酶抑制活性的1;2;3-噻二唑类药物分子及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有酪氨酸激酶抑制活性的1,2,3‑噻二唑类药物分子及其制备方法和应用，属于抑制剂类药物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：该1,2,3‑噻二唑类药物分子具有结构本发明还公开了一种1,2,3‑噻二唑类药物分子的制备方法，首先4‑甲氧基苯乙醛与水合肼和碳酸二甲酯经缩合反应得到4‑甲氧基苯亚乙基肼基甲酸甲酯，再与硫试剂环合得到4‑甲氧基苯基‑1,2‑3‑噻二唑，4‑甲氧基苯基‑1,2‑3‑噻二唑经有机锂试剂拔氢后与3‑氯丙酰氯反应得到4‑(4‑甲氧基苯基)‑5‑氯丙酮基‑1,2‑3‑噻二唑，最后与3,4‑二甲氧基苯胺发生取代反应后在催化剂作用下经过亚胺的亲核加成反应得到目标化合物，反应过程操作简单并且重复性好，最后目标化合物对酪氨酸激酶EGFE具有一定的抑制作用。

技术领域

本发明属于抑制剂类药物合成技术领域，具体涉及一种具有酪氨酸激酶抑制活性的 1,2,3-噻二唑类药物分子及其制备方法和应用。

背景技术

杂环化合物数量特别多，广泛分布在在自然界中，在生物的发展、成长等过程中起重大的作用。十九世纪初期，杂环化合物的获得多为天然产物的提取，但是由此得到的化合物产量很低，纯度不高，而且价格昂贵；随着有机合成技术的发展，为了充分利用杂环类化合物，化学工作者开始进行了大规模人工合成杂环类化合物，使其得到了广泛的应用，其中包括生物医药、储能材料、生物模拟材料，高性能染料等。其中含氮杂环化合物作为重要的杂环化合物，由于其具有独特的结构从而具有广谱的生物活性及药理活性，例如含氮杂环类化合物具有杀菌、抗病毒、抗肿瘤等生物活性，可以作为很多药物的先导化合物骨架在，医药创制领域有着重要的作用。

几十年来，杂环化合物如嘧啶、吡咯、噻唑和咪唑等及其衍生物因具有较高的生物活性，而被广泛应用于医药、农业及材料等领域，逐渐引起化学家们的关注。噻二唑是众多唑类杂环化合物中的重要一员，具有较多的生物和药理活性。噻二唑是含有N、S杂原子的五元杂环化合物，目前噻二唑及其衍生物广泛用于生物、医药等领域，尤其在抗菌、抗肿瘤、抗癌等方面的研究已取得重大突破；例如1,3,4-噻二唑类衍生物是含有氮和硫杂原子的五元化合物，具有杀菌、杀虫、抗癌、除草、抗病毒等广泛的生物活性；此外，1,3,4- 噻二唑类衍生物还具有抗结核、抗惊厥、植物生长调节等活性，可作为止痛药、抗传染药、抑制增生的药物等。1,3,4-噻二唑类化合物在农药方面也被广泛应用，例如，杀菌剂中防治水稻自叶枯病的叶青双；除草剂中，如丁硫咪唑酮、拜尔公司研究开发的Fluthiamidep、诺华公司开发的fluthiacetmethy，尤其后者，苗后4～15g/ha的施用量，能完全控制玉米和马铃薯中的阔叶杂草；在杀虫剂方面如用于防治卫生害虫的几噻唑，2.5ppm浓度下，7d 内100％杀死亚热带粘虫的幼虫。2009年，Xiao等设计合成了2-氨基-5-(2,4-二氯苯氧基) 甲基-1,3,4-噻二唑酰胺类化合物，抑菌活性测试表明：部分目标化合物有一定的抑菌活性，其中化合物1、2对麦类黑变病菌的抑制率分别为88％、71％；化合物3、4对炭疽菌抑制率分别为68.70％、66.94％。

同样，1,2,3-噻二唑也是一种重要的、具有广泛生物活性的噻二唑类化合物，由于其化学结构中S原子直接与N原子相连，化学制备方法稳定性较差，合成工艺比较困难，目前关于1,2,3-噻二唑类化合物的研究报道比较少，但是由于1,2,3-噻二唑结构的特殊性以及优越的生物活性，对其进行研究有重要意义。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种具有酪氨酸激酶抑制活性的1,2,3-噻二唑类药物分子及其制备方法和应用

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有酪氨酸激酶抑制活性的1,2,3- 噻二唑类药物分子的结构为：

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有酪氨酸激酶抑制活性的1,2,3- 噻二唑类药物分子的制备方法，其特征在于具体包括以下步骤：

(1)4-甲氧基苯乙醛与水合肼和碳酸二甲酯经缩合反应得到4-甲氧基苯亚乙基肼基甲酸甲酯；