[发明专利]血脂异常症治疗剂

说明书

本发明的目的是提供一种用于预防和/或治疗包括人类在内的哺乳动物的高LDL血症之类的血脂异常状态的组合医药组合物以及药剂的合用。本发明涉及一种用于血脂异常症等的预防和/或治疗的医药组合物，所述医药组合物含有：(R)‑2‑{3‑{[N‑(苯并噁唑‑2‑基)‑N‑3‑(4‑甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸、或其盐、或者它们的溶剂合物；以及ω‑3脂肪酸或其酯衍生物。

本申请是申请日为2014年8月27日、发明名称为“血脂异常症治疗剂”的申请号为201480033806.9的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明以预防和/或治疗例如动脉粥样硬化症、高胆固醇血症之类的高脂血症状态为目的，涉及含有(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸与ω-3脂肪酸或其酯衍生物的组合物以及它们的合用。

背景技术

近年来，由于饮食的欧美化，归于所谓生活习惯病范畴的高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇血症等有增加的倾向。此外，最近，具有高胆固醇血症以及高甘油三酯血症二者的混合型或复合型血脂异常症正在增加。尤其是混合型血脂异常症患者，LDL胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)上升、HDL胆固醇(HDL-C)降低，具有代谢综合征或糖尿病的患者中也发现这样的高TG、低HDL-C状态。高LDL-C血症、低HDL-C血症、高TG血症是冠状动脉疾病(coronary artery disease：CAD)或脑血管疾病等的危险因素已得到证实，在日本动脉硬化学会的《动脉硬化性疾病预防指引2012年版》(《动脉硬化性疾患予防ガイドライン2012年版》)中也指出这些血脂异常症的管理的重要性。

虽然由于他汀类药物的出现，血脂异常症、尤其是高胆固醇血症已成为医疗满意度相当高的疾病领域，然而，多数大规模临床试验的结果表明，血中LDL胆固醇的进一步降低与冠状动脉疾病的预防有关(越低越好)，所以要求更严格的血脂调控。仅服用他汀类药物不能达到血中LDL-C目标值的患者也较多，从而也要求多种药剂合用(非专利文献1)。

PPAR属于核内受体家族的受体之一。己知该受体中存在3个亚型(α、γ、δ)(非专利文献2)。其中，PPARα主要在肝脏中表达，如果PPARα被激活，则抑制载脂蛋白C-III的产生，接着，脂蛋白脂肪酶(LPL)被激活，其结果，脂肪被分解。已知PPARα激动剂有不饱和脂肪酸、非诺贝特(Fenofibrate)、苯扎贝特(Bezafibrate)、吉非罗齐(Gemfibrozil)等贝特类药剂(非专利文献3)。此外，近年来报道有比以往的贝特类药剂作用更强且具有选择性地PPARα激活作用的化合物(专利文献1-10)。

以二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)为代表的ω-3脂肪酸是主要包含于鱼脂肪的长链的必需脂肪酸。有报道称，该脂肪酸通过抑制从肠管吸收甘油三酯、抑制肝中的生物合成、增强血浆脂蛋白脂肪酶活性而使血中甘油三酯降低(非专利文献4和5)、通过抑制肝的胆固醇合成、促进胆固醇胆汁分泌而使血中总胆固醇降低(非专利文献6)。

其中，有报道称，通过合用PPAR激动剂和ω-3脂肪酸来改善血脂异常症。有报道称，例如，KK小鼠中由于给予富含EPA、DHA的鱼油引起的体重增加抑制作用以及血浆胰岛素值的降低作用通过合用非诺贝特而得到增强(非专利文献7)。另外，有报道称，使用C57Bl/6J小鼠，在以富含EPA、DHA的鱼油分别与非诺贝特合用效果的有无进行比较的试验中，就抑制脂质合成和促进脂肪酸氧化而言，两者之间未发现差异，但就促进胆固醇异化(CYP7A1mRNA的表达亢进)而言，富含EPA的鱼油与非诺贝特合用比富含DHA的鱼油与非诺贝特合用时具有更强的合用效果(非专利文献8)。然而，这两篇所报道的总胆固醇值是合用组的增加的数据，而无法确认LDL胆固醇的降低作用。另一方面，有报道称，对家族性高TG血症患者给药的临床例中，非诺贝特与Omacor合用给药1个月，使总胆固醇值降低46％(专利文献11)。然而，所公开的数据是针对1名具有急性胰炎背景的患者的给药数据，也没有与非诺贝特、ω-3脂肪酸单独给药的效果的比较。并且，也未确认LDL胆固醇的降低作用。