[发明专利]一种预测中药复方直接靶点和作用成分的方法

说明书

本发明公开了一种预测中药复方直接靶点和作用成分的方法，包括以下步骤：首先对基因表达数据库进行挖掘，建立靶点敲除/过表达的特征基因数据库；在数据库中收集复方中可能存在的活性成分，并建模，提取分子电子指纹特征；基于特征基因数据库，对组学数据进行基因组富集分析，筛选组方可能作用的直接靶点；对预测到的靶点，基于公共数据库筛选已验证过活性的小分子，记录小分子的活性性质和活性数据；基于回归机器学习模型对活性数据建立预测模型，基于分类器机器学习模型对活性性质进行模型预测；基于建立的预测模型，预测中收集到的方剂活性成分。通过分子对接联合机器学习的方法成功预测中药复方中有效成分。

技术领域

本发明涉及中医药领域，具体涉及一种预测中药复方直接靶点和作用成分的方法。

背景技术

中医药现代化的一项重要任务是利用现代科学技术，传承和发展中医学科，从而谋求新的生命力。随着科学技术的不断发展，中药复方的研究也取得长足的进步，发现了一批以青蒿素为代表的有效成分，为中医药这一古老学科注入新的血液。但近40年来，绝大多数复方研究都是提取复方中有效的单体，使用纯化的有效单体取代汤剂、散剂等传统用药，这一策略为发现中药新药，提高中药药效做出了突出贡献。但众所周知，中药复方是一个多成分、多靶点、多环节的复杂网络作用模式，如果不基于组方本身的研究会丢失大量信息，无法整体、系统认识中药复方的作用模式和物质基础，使中药复方研究准确性和性价比不高，目前无法从研究成果馈转化为临床应用，造成中医基础研究和中医临床的脱节。

精准明确复方的物质基础，即作用靶点和有效成分，可能是解决上述困境的关键手段。目前人类基因组包含基因2～2.5万个，各类非编码片段超过10万个，而在众多生物大分子中，迄今为止作为疾病靶点的只有5000多个，因此可能有大量的疾病靶点还有待发掘和验证。中药复方有千年历史，其疗效久经考验，其作用模式包含了大量的药物作用靶点，而这些组方作用靶点中很可能包含了许多未知疾病靶点。另一方面，由于中药复方成分众多，除去有效成分以外，还包含了一系列无效甚至有毒副作用的成分，如果不基于精准的复方作用物质基础，就无法进一步对组方进行标准化和优化，达到取其精华的目的。由于中药复方包含着海量的作用靶点和有效成分信息，以及之间的相互作用，这对中医研究人员是一个巨大的挑战，基于经验或者传统筛选方法存在高消耗，低效率的缺点，并且不能还原事实地筛查复方的真实物质基础，使这一问题并没有很好解决。

近年来高通量技术的迅猛发展和广泛应用，也给中药复方的研究提供了新的思路和方法。高通量组学能较好衔接复方的整体物质基础，转录组、蛋白组学和代谢组等方法通过大量检测样本内物质，为认识疾病靶点组群和药物作用规律奠定基础，不仅全面展示了复方的作用结果，而且极大节约试验成本，是复方研究的良好工具。但目前仍然存在两个重要的问题：1、目前高通量的筛选手段往往是以分子生物分析，靶向药物开发为目的，并没有为中医特点定身量制的策略因此如何建立一个基于中医复方特点的整体策略，逐步分析和预测组方物质基础是一个关键难点；2、高通量数据往往伴随海量信息，如目前一次性测序深度可达10G以上，此外大量的数据库包含如表达谱、转录谱、化学成分，药物生物活性等信息，如何怎样应用大数据处理方法，来分析这些数据也是一个重要问题。归结到底，即需要建立一套预测和筛选中药组方的方法论，包括对复方的靶点-成分物质基础进行预测和分析。

目前的虚拟预测手段往往借鉴网络药理的思路，但目前存在的网络药理分析方法并不成熟，其基于化合物和蛋白质的分子对接技术(Docking)，以及蛋白质交互作用(PPI)数据库，造成以下缺点：

(1)现有的预测模型靶点是由数据库筛选，或者简单由组学简单差异性分析得来，甚至并没有说明来源。由于分子生物作用非常复杂，目前大部分机制并未得到阐明，数据库并不能涵盖如转录过程、表观遗传等间接生物过程。另一方面简单基于差异性表达下的PPI，没有严格的统计模型作为保障，预测性能非常低，因此这种简易模型不能很好的阐释和预测复方的作用模式。

(2)而基于Docking技术预测组方有效成分也存在一些缺陷：