[发明专利]一种地氟烷的制备方法

说明书

本发明属于药物化学的技术领域，涉及一种地氟烷的制备方法，具体提供了一种含氟吸入麻醉药地氟烷的制备方法，该方法将化学反应与精馏处理相结合，首先以异氟烷为原料，经氟化反应得到地氟烷粗品；然后通过对精馏填料的改性，利用改性填料的双重作用实现地氟烷粗品中的杂质尤其是难除去杂质三氯氟甲烷的有效分离，精制过后产品纯度达99.99％以上，且未检出杂质三氯氟甲烷。

技术领域

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种地氟烷的制备方法。

背景技术

地氟烷为美国百特公司于1992年上市的含氟吸入麻醉药，新陈代谢水平低，沸点低(23℃)，血/气分配系数为0.42，比其他含氟吸入麻醉药均低，故麻醉的诱导及苏醒均快，易于调节麻醉深度，因此在手术中被广泛使用。

目前已经有很多关于地氟烷的合成方法的报道。在众多已知的制备方法中，最常用的方法为以异氟烷为起始原料经过一步氟化反应制备获得地氟烷粗品。专利US3897502使用了元素氟作为氟化剂将醚2-二氟甲氧基-1，1，1-三氟乙烷直接氟化。但是该反应反应时间较长，反应温度较低及氟具有较大的危险性使得该方法难以适应于商业化应用。专利CN200680006159公开了异氟烷与氟化氢在氧化铬的催化作用下于气相环境反应的方法，该方法可以在相对温和的条件下反应，且生成的副产物较少。专利GB2219292公开的方法为异氟烷与氟化钠、氟化钾、或氟化铯等碱金属氟化物在210℃下反应，并使用相转移催化剂及环丁砜作为反应溶剂，虽然该方法的反应时间大大缩短，但该反应需要较高的反应温度。虽然现有文献报道了众多的关于地氟烷的制备方法，但是不可避免的是在反应产物中明显残留未反应的异氟烷及氟化氢、二氟甲基-2,2,2-三氟乙基醚、二氯氟甲烷、三氯氟甲烷、对称八氟二乙基乙醚以及其它一些未知杂质。因此为了获得符合药用标准的产品，需要对粗产物进行后处理。其中CN101119953B公开了使用水洗的方式对地氟烷与氟化氢共沸物进行提纯，然后使用分馏的方式把地氟烷从共沸物中分离出来，以除去残留的氟化氢。CN102617298中公开了一种地氟醚粗产品的精馏纯化方法，但是经过该方法获得的产品其纯度仅有99.89％，仍有部分杂质难以除去。虽然其中大部分杂质可以通过常规的精馏或分离的的方法除去，但是有些杂质却难以去除，比如三氯氟甲烷。主要是因为三氯氟甲烷的沸点为23.8℃，地氟烷沸点为23.5℃，二者的沸点极其的接近，采用常规的精馏或分离方式是难以使二者分离的。为了提高地氟烷产品的纯度，以获得安全性更高及药效更好的产品，仍然迫切需要探索研究更有效分离地氟烷与难除杂质三氯氟甲烷的方法，但是现有技术中仍未有相关的文献记载。

发明内容

针对目前现有技术存在的地氟烷中杂质含量高，难去除杂质多的问题，本发明提供一种制备高纯度地氟烷的方法。该方法将化学反应与精馏处理相结合，通过对精馏填料的改性，利用改性填料的双重作用实现地氟烷粗品中的杂质尤其是难除去杂质三氯氟甲烷的有效分离，并且该方法操作简单，条件温和，收率高，适合工业化应用。

本发明的具体技术内容如下：

一种地氟烷的制备方法，其主要步骤包括：

a.在高压釜中加入环丁砜和干燥的氟化钾，密封搅拌，将反应体系通入高纯氮气保压，抽真空后加入异氟烷，升温反应，反应结束后，将高压釜在室温中冷却至室温，随后往高压釜通循环冷却液降温，待压力不再变化时开釜，将反应液及残渣转移至圆底烧瓶中，加热蒸馏，收集馏分，得到地氟烷粗品；

b.将地氟烷粗品加入精馏塔的精馏釜内，精馏釜加热至地氟烷在釜内沸腾并保持其在精馏柱内全回流；待回流达到稳定状态继续回流一段时间，然后控制回流比，由精馏塔顶端收集前馏分；待精馏塔顶端温度达到22℃时，降低回流比，分阶段收集精馏塔顶端的正馏分即可得到地氟烷精制品，当塔顶温度高于25℃时，停止收集。