[发明专利]一种喹喔啉类c-MYC G-四链体的制备方法及其在治疗三阴性乳腺癌中的应用有效
申请号: | 201910571093.6 | 申请日: | 2019-06-26 |
公开(公告)号: | CN110283132B | 公开(公告)日: | 2023-05-16 |
发明(设计)人: | 胡命豪 | 申请(专利权)人: | 深圳大学 |
主分类号: | C07D241/42 | 分类号: | C07D241/42;A61P35/00;A61K31/498 |
代理公司: | 深圳市科吉华烽知识产权事务所(普通合伙) 44248 | 代理人: | 胡玉 |
地址: | 518000 广东*** | 国省代码: | 广东;44 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 喹喔啉类 myc 四链体 制备 方法 及其 治疗 阴性 乳腺癌 中的 应用 | ||
本发明提供一种喹喔啉类c‑MYC G‑四链体的制备方法及其在治疗三阴性乳腺癌中的应用,其结构式为:,式中R1采用H、F、甲基中的至少一种,R2采用H、F、甲基、三氟甲基和甲氧基中至少一种。与现有技术相比,本发明具有以下优点:(1)该类配体制备简单,并且结构稳定,便于储存。(2)本发明提供的配体可以特异性地结合稳定c‑MYC G‑四链体结构,抑制c‑MYC的表达,最终抑制三阴性乳腺癌的生长。(3)相比于传统化疗药物,该类配体毒副作用较低,且更为有效。
技术领域
本发明属于抗三阴性乳腺癌的技术领域,涉及一种新型的c-MYC G-四链体配体的制备方法以及其在治疗三阴性乳腺癌中的应用。
背景技术
三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是一种不表达雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)和人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor type 2,HER2)的乳腺癌。三阴性乳腺癌约占乳腺癌的10–20%。此类乳腺癌具有组织学分级高、预后较差、进展迅速、侵袭性高等特点。三阴性乳腺癌的远处转移风险、复发率峰值及5年病死率均远高于非三阴性乳腺癌。
由于三阴性乳腺癌的ER、PR及HER2均为阴性,其缺乏药物有效的作用靶点,因此内分泌治疗或曲妥珠单抗等分子靶向治疗无法对其进行有效治疗。目前,三阴性乳腺癌的治疗方法主要是化疗、手术治疗及放射治疗等。其中,化疗药物的联合使用是较为常见的治疗手段,能取得一定的效果,包括多西他赛/阿霉素联合化疗、吉西他滨/顺铂联合化疗、阿霉素/环磷酰胺联合化疗。然而,接受了上述化疗方案治疗的患者仍然存在较高的复发转移风险、预后情况不理想、无复发生存率和总生存率较低、毒副作用较大等问题。另外,高剂量的化疗药物往往能够导致肿瘤耐药的产生
癌基因编码蛋白的异常表达是致使癌症发生发展的关键因素。目前,研究者已证实RAS、SRC、MYC等癌基因参与了肿瘤细胞增殖、分化、凋亡等重要生理过程的调控,是肿瘤细胞信号转导过程中不可或缺的“分子开关”。原癌基因c-MYC属于MYC基因家族,是第一个被发现的核原癌基因,也是目前研究最多最重要的基因之一。细胞中c-MYC的正常表达与细胞增殖、周期进程、细胞分化、凋亡调控等基础生命过程密切相关。但当c-MYC异常表达时,细胞增殖和凋亡调控就会发生失衡。当这种异常状况累计到一定程度时,就会引起细胞恶化癌变,导致肿瘤的发生。已有研究表明,在三阴性乳腺癌中,c-MYC通路高度上调,c-MYC蛋白的阳性表达率远高于正常组织或其他亚型乳腺癌;另外,c-MYC高表达也可能与三阴性乳腺癌的术后复发转移密切相关。因此,下调细胞中癌基因c-MYC的表达,是一种具有潜力的三阴性乳腺癌治疗策略。
c-MYC基因的转录调节十分复杂,涉及多个启动元件。c-MYC启动子区包含P0、P1、P2、P3启动子和7个核酶敏感位点。其中位于P1启动子上游的核酶敏感元件NHE III1控制了约85%–90%的c-MYC转录活性。NHE III1包含长度为27个碱基的富鸟嘌呤序列,可形成G-四链体结构。在非转录时期,c-MYC基因启动子处于双链负超螺旋状态。在一些因素的刺激下,c-MYC基因启动转录,首先在解旋酶作用下解开负超螺旋和DNA双螺旋结构。随后,NHEIII1结合蛋白hnRNP K和CNBP分别结合到DNA单链上,启动基因转录。如果基因转录过程中NHE III1区域形成了G-四链体结构,hnRNP K和CNBP等调控蛋白就不能结合到该区域的单链DNA上,这样就抑制了c-MYC的转录。c-MYC启动子区G-四链体的形成和稳定是该癌基因转录抑制的关键。因此,发展c-MYCG-四链体小分子配体在三阴性乳腺癌治疗方面具有重要的意义和广阔的应用前景。
发明内容
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