[发明专利]一种嘧啶并吲哚化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种嘧啶并吲哚化合物及其制备方法和应用。本发明主要涉及含嘧啶并吲哚类化合物的合成及其在医学领域中的应用。具体而言，本发明涉及的嘧啶并吲哚类化合物，其在体外能够刺激干细胞的自我复制而又不进行分化，从而对于扩展干细胞在各种治疗领域中的应用具有应用前景。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种嘧啶并吲哚化合物及其制备方法和应用，该嘧啶并吲哚化合物在干细胞进行体外扩增中的用途，尤其是在肝细胞进行体外扩增中的用途。

背景技术

造血干细胞的两个重要特征是具有自我更新能力和分化为其它血细胞的潜能，按其来源，可分为骨髓、外周血和脐带血干细胞。造血干细胞移植是目前治疗血液系统恶性肿瘤如急性白血病、慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等，某些血液系统非恶性肿瘤，如重型再生障碍性贫血、地中海贫血的主要治疗手段。应当强调的是，慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征都是造血干细胞异常引起的造血系统恶性肿瘤，虽然目前有很多先进的药物从遗传学水平治疗这些患者，但是异基因造血干细胞移植仍是治愈这些疾病的惟一治疗手段。

早期的造血干细胞移植的干细胞来源主要是骨髓，骨髓干细胞移植需要HLA抗原体的匹配，许多患者(尤其是少数民族)由于缺乏相匹配的HLA而无法进行造血干细胞移植。除了寻找相匹配的HLA困难外，移植物抗宿主反应(GVHD)是阻碍骨髓干细胞移植的另一个主要障碍。GVHD严重影响了骨髓造血干细胞的成功/死亡率，移植后的生活质量也不令人满意，寻找可替代的造血干细胞来源是一种重要的解决方案。

脐带血是胎儿娩出、脐带结扎并离断后残留在胎盘和脐带中的血液，脐带血中含有可以重建人体造血和免疫系统的造血干细胞。与骨髓相比，脐带血中含有比成人骨髓更丰富的(hematopoietic stem cells)HSCs和造血刺激因子，具有集落形成能力强，自我更新和增殖潜力强，细胞毒性低的特点。脐带血采集方法简便，对供者和胎儿无任何伤害，HLA配型相合程度要求低，能耐受部分组织相容性抗原差异，脐带血移植物抗宿主病的发生概率很低，脐带血中的免疫细胞(T细胞、B细胞和NK细胞)发育不成熟，细胞表面的抗原性很弱，患者自身的免疫系统对未分化细胞识别能力很低，从而避免了HSCs移植引发的免疫排斥反应和超敏感反应。因此脐血作为替代骨髓造血干细胞具有重要的前景和应用价值。

然而单份脐带血中含有的总有核细胞数以及CD34⁺数目较少，而移植总有核细胞数以及CD34⁺细胞数直接影响到移植成功率和死亡率，因此单份脐带血只能满足儿童或者体量较轻的人的移植需求，限制其在成人患者中的应用。尽管双份脐带血已经解决了单份脐带血总有核细胞数目低的问题，但有研究发现利用双份脐带血或者多份脐带血进行造血干细胞移植会增加发生急性GVHD的危险，而且也会使移植费用显著增加。近年来寻找在体外有效扩增脐带血造血干细胞的方法成为了热点。

研究脐带血造血干细胞体外扩增的主要目的是寻找一种有效的物质能够在体外诱导其进行自我复制、暂缓或推迟其分化的功能。近些年来的研究发现多种细胞内、外因子都能够影响干细胞的自我复制和分化功能。其中Wnt,HOX，Notch,Shh，FGF等信号通道和造血干细胞的复制和分化功能相关，多种细胞素,如SCF(stem cell factor),TPO(thrombopoietin),Flt3L(Fms-like tyrosine kinase 3ligand),IL-3,6,11,GM-CSF(granulocyte-macrophage colony stimulating factor)等都能够刺激造血干细胞体外扩增。然而，这些信号调节因子、转录因子、细胞素等也都导致造血干细胞的分化。

因此，寻找和发现在造血干细胞的体外扩增及其移植具有潜在的临床应用前景的新化合物仍是目前研究的难点和重点。

发明内容

本发明提供新型嘧啶并吲哚化合物及其类似物，包括其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，在干细胞(如脐带血干细胞)的体外扩增作用方面的应用。