[发明专利]一种米格列醇的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种米格列醇的制备方法；所述方法包括步骤：(1)高压反应釜内，将Pd/C、SM‑1入反应溶剂中，加酸，搅拌，控温控压，进行氢化反应，反应结束，反应液降至室温，过滤，减压浓缩至干，得固体；(2)所得固体加入有机溶剂溶解，加入析晶溶剂进行析晶，析晶完全，过滤，真空干燥，得目标化合物米格列醇；与现有技术相比，提供了一条简便高效的制备米格列醇的方法，整个合成方法路线短，操作步骤简单，反应收率高，产品纯度高，该方法反应条件温和、可有效缩短生产周期，适合工业化放大生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种米格列醇的制备方法。

背景技术

米格列醇，化学名为：(2R,3R,4R,5S)-2-羟甲基-1-(2-羟乙基)-3,4,5,-哌啶三醇，为白色或类白色粉末，是德国拜耳制药公司于1980年代初研究开发的一种新型降糖药。其化学结构式如式下所示：

II型糖尿病的发病机制与遗传及环境因素密切相关，其中遗传因素有胰岛素抵抗或缺陷、肥胖及宫内发育迟缓等，而后天获得性肥胖、久坐、吸烟及外源性的毒素则属于环境因素。患者体内胰岛功能并非完全丧失，有的患者胰岛功能甚至亢进，但真正发挥降糖作用的胰岛素缺乏，因此需要使用药物刺激体内胰岛素的分泌或延缓葡萄糖的吸收。已经诊断为II型糖尿病的患者，有30-50％已出现晚期糖尿病并发症，对患者的健康及生活质量造成严重的影响。

米格列醇是体内多种酶的可逆竞争性抑制剂，对假单糖α-葡糖苷酶和小肠绒毛刷缘的α-糖苷酶如蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、海藻糖酶、乳糖酶都有抑制作用，还是蔗糖酶的高效抑制剂。由于其具有可逆竞争性抑制的作用特点，并不完全抑制葡萄糖的吸收，而是延缓了葡萄糖的吸收过程，使体内消化吸收系统摄取葡萄糖更均衡，从而消除了餐后尖锐血糖峰值，维持血糖平衡。另外该药物在体内不被代谢，口服后经尿迅速排出体外。与磺酰脲类及双胍类药物相比，毒副作用明显少。此外，临床研究表明，长期口服该药对泌尿系统、心血管系统、呼吸系统以及血液参数均无显著影响。因此，老年病人、肝功能或轻度肾功能损伤的病人服用本品不需要调节剂量。

专利DE2853573A1、DE2834122A1、EP00798582A、CN101029321A等报道了经由葡萄糖制备1-氨基山梨醇，氨基保护，生物氧化，脱保护，催化加氢生产米格列醇的路线，该方法也存在反应路线冗长，操作复杂，生物氧化涉及生物菌的培养与回收利用困难，产量不高，分离困难等问题。

化学全合成法(Tetrahedron Lett,2000,41,7313)，此方法步骤繁琐，副产物多，纯化较困难；另外，专利US4611058由四氢呋喃糖衍生物经硼氢化物还原合成米格列醇，此方法收率较低，合成成本过高，不适用于工业化生产。

专利CN105968042以葡萄糖和乙醇胺为原料，在高压氢气条件进行催化氢化，然后用葡糖酸氧化菌生物氧化转化得6-脱氧-6-氨基(N-羟乙基)-α-L-呋喃山梨糖，最后在高压氢气条件下催化氢化，制备米格列醇，该合成路线缩短了合成步骤，但反应产率低，不适合工业化生产。

专利CN107746385专利选用6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖细胞静息液作为反应原料，但细胞静息液需要一定保存条件，否则很容易变质，且直接用细胞静息液作为原料是非常不稳定的。总体来说，虽然专利提高了收率，但其仍旧有一定缺陷。

因此，提供一种原料稳定，产率较高、反应时间短、成本较低、环境污染低的米格列醇的合成方法是非常有效的。