[发明专利]一种ZP-1609的合成方法

说明书

本发明公开了一种ZP‑1609的合成方法，包括以下步骤：1)将4‑氨基L‑脯氨酸叔丁酯选择性的与苯甲酸N‑羟基琥珀酰亚胺酯反应至完全，得到中间产物；2)将1)所得中间产物通过DCC/HOBT液相酰胺缩合方法链接Boc‑Gly‑OH，得到中间产物；3)将2)所得中间产物用盐酸水解脱除甘氨酸的保护基‑Boc和脯氨酸羧基的保护基‑tBu，并进一步盐酸酸化得到ZP‑1609。本发明采用初始原料为氨基端裸露的4‑氨基L‑脯氨酸叔丁酯，选择性的与酰胺化试剂反应，缩短了合成的步骤，该工艺操作简单，后处理方便，不需要再进行N端保护；保护基‑Boc和‑tBu均在酸性下不稳定，可通过盐酸一步脱去并酸化，减少了保护基反复脱除的步骤，减少了此前工艺中用碱脱除保护基后再进行盐酸酸化的步骤，操作简单，收率高。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种ZP-1609的合成方法。

背景技术

ZP1609((2S,4R)-1-(2-aminoacetyl)-4-benzamidopyrrolidine-2-carboxylicacid)，又名为GAP-134或danegaptide，是一种小分子的修饰二肽缝隙连接修饰剂(gapjunction modifier)，其结构改良自抗心律失常药物Rotigaptide(ZP123)，其表现出与其母体化合物相似的效果，但具有更好的口服生物利用活性，具有良好临床安全性和潜在抗心律失常的功效，已经在第一阶段临床试验中得到证实；该药可用于治疗STEMI(ST-elevation心肌梗死)、预防AF/AFL等。原研厂家为Zealand Pharma A/S，目前正处于临床二期。

该产品现有的合成方法主要为通过带保护的(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-氨基吡咯烷-2-羧酸甲酯作为起始原料，先将4位上的氨基酰胺化，之后通过脱除1位氨基的保护基，再链接甘氨酸的合成策略。如J.Med.Chem.2009,52,908–911：(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-氨基吡咯烷-2-羧酸甲酯(9a)在NaHCO₃的作用下，与苯甲酰氯反应得到化合物9b；化合物9b通过盐酸脱除1位氮的叔丁氧羰基得到化合物9c。化合物9c通过与Boc-Gly-OH反应得到9d；最后通过将氨基和羧酸的保护基脱除并盐酸酸化得到danegaptide(ZP-1609)。路线如附图1所示。

通过保护基的方式选择性的形成酰胺键中途涉及到多步脱除保护基的步骤，需要进行多步的反应，同时也影响反应的总收率。在酰胺化反应过程中，酰氯法条件比较苛刻，产生的副产物较多，不利于工业化生产。

基于上述原因，有必要开发一种ZP-1609的合成方法，以解决现有的合成方法中所遇到的问题。本发明使用脯氨酸羧酸端和甘氨酸的氨基端的保护基均为酸性条件下不稳定，可以在一步反应中脱除并酸化得到最终产品，该步骤避免了多次脱除保护基的问题，解决了该化合物需要多次脱除保护基，减少了反应的步骤，同时减少了纯化的次数等一系列问题。

发明内容

为了解决上述背景技术中所提出的问题，本发明的目的在于提供一种ZP-1609的合成方法。

为达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：一种ZP-1609的合成方法，合成路线如附图2所示，包括以下步骤：

1)将4-氨基L-脯氨酸叔丁酯选择性的与苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯反应至完全，得到中间产物；

2)将1)所得中间产物通过DCC/HOBT液相酰胺缩合方法链接Boc-Gly-OH，得到中间产物；

3)将2)所得中间产物用盐酸水解脱除甘氨酸的保护基-Boc和脯氨酸羧基的保护基-tBu，并进一步盐酸酸化得到最终产物ZP-1609。

进一步地，一种ZP-1609的合成方法，具体包括以下步骤：