[发明专利]联苯苄唑在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用

说明书

本发明公开了联苯苄唑(Bifonazole)在制备预防或治疗流感病毒感染药物中的应用。在人单核细胞U937模型上检测了联苯苄唑对细胞的毒性和抗流感活性以及抗炎活性。结果显示联苯苄唑具有显著的抗病毒活性，能够抑制由流感感染诱导的促炎细胞因子释放。在人肺上皮细胞系A549和犬肾细胞系MDCK上，联苯苄唑也具有显著的抗病毒活性。在致死性小鼠流感感染模型中，联苯苄唑可以有效降低感染小鼠肺洗液中的病毒滴度、延缓小鼠体重下降速度、延长小鼠存活时间并提高小鼠存活率。本发明披露的联苯苄唑是一种新型兼具免疫调理活性的抗流感病毒药物，具备安全性好、选择指数高且动物模型实验有效等优点，可以用于开发预防或治疗流感病毒感染的药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，主要涉及联苯苄唑在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用背景技术

流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分为A、B、C三型，也称甲、乙、丙三型。A型流感病毒全基因组由8条大小不等的单股负链RNA组成，分别以节段1至节段8命名。病毒基因组全长约13.6kb，编码10种结构蛋白(PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2、PB1-F2和NS2/NEP)和非结构蛋白(NS1)。根据病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的不同，A型流感病毒可进一步分为17个H(H1-H17)和10个N(N1-N10)亚型。人流感病毒主要是H1,H2和H3亚型。而目前危害严重的高致病性禽流感多为H5、H7和H9亚型，其中以H5N1亚型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆发，仅在人和海豹中发现。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流感流行，可感染人类和猪。

流感病毒自20世纪初发现以来已在全球范围内造成五次大流行，十年左右会产生一次暴发流行，在全球范围内造成了巨大的损失。流感流行每年可导25万～50万例死亡，300万～500万重病例，全球约共有5～15％的人被感染。目前，对抗流感感染的治疗策略主要可分为抗病毒疗法和抗炎免疫调理疗法两种。抗病毒治疗控制流感流行的首要方法，并且在大流行爆发时作为主要的预防和治疗药物发挥核心作用。迄今为止，只有两类抗病毒药物被全球批准并可用于治疗流感感染，分别是流感病毒M2离子通道阻滞剂和流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制剂。尽管M2阻滞剂在过去具有很好的抗病毒效果，但随着耐药性毒株的不断出现，世界卫生组织已于2009年将金刚烷胺和金刚乙胺从推荐临床使用的抗流感药物清单中排除。因此，NA抑制剂是目前WHO推荐的唯一流感抗病毒药物。神经氨酸酶抑制剂的代表是奥斯他韦和扎拉米韦，此类药物对所有已知的人流感病毒及高致病性禽流感病毒均有效。但是近年来奥斯他韦的耐药株不断出现，因此，研究并开发新型抗流感病毒药物有重要意义。

另一方面，严重流感感染所诱发的炎症会导致多种病理情况的发生，包括氧化应激增加、细胞凋亡、坏死、粘连改变和免疫细胞向肺的迁移等。此外，这些病理反应会诱导额外的二级促炎因子和细胞因子的释放，导致炎症反应扩大、细胞和组织损伤增加。因此，针对流感诱导的过度炎症反应，单独使用抗炎免疫调理药物或者与抗病毒剂联合治疗可能会取得更好的疗效，并越来越引起研究者的注意。然而，不幸的是，针对流感感染引发的过度炎症以及其导致的致死性并发症，目前还没有一种抗炎药物完全的通过了临床试验，并确认对于人类患者具有治疗效果。因此，对于新型抗流感免疫调理药物的需求极为迫切。

联苯苄唑一种咪唑类抗真菌药物，它于1974年获得专利并于1983年批准用于医学用途。联苯苄唑通过抑制真菌细胞膜的必须成分麦角甾醇的产生而发挥作用。麦角甾醇的抑制会使真菌细胞色素p450不稳定，导致细胞裂解，进而杀死真菌。到目前为止，并未发现有关联苯苄唑抗流感病毒的相关报道。

发明内容