[发明专利]一种靛玉红衍生物及其作为CDK/HDAC双靶标抑制剂的应用

说明书

本发明公开一种靛玉红衍生物及其作为CDK/HDAC双靶标抑制剂的应用,该靛玉红衍生物能够有效抑制CDK/HDAC的活性，因此可作为CDK/HDAC的双靶标抑制剂，并且本发明合成原料便宜、成本较低，抗肿瘤活性明显，可用于高效低毒的新型CDK/HDAC双靶标抑制剂类抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种靛玉红衍生物及其作为 DK/HDAC双靶标抑制剂的应用。

背景技术

CDK即周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases),是一 组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，CDK通过对丝氨酸/苏氨酸蛋白的化学作 用驱动细胞周期，和周期蛋白cyclin协同作用，是细胞周期调控中 的重要因子；CDK可以和cyclin结合形成异二聚体，其中CDK为催 化亚基，cyclin为调节亚基，不同的cyclin—CDK复合物，通过CDK 活性，催化不同底物磷酸化，而实现对细胞周期不同时相的推进和转 化作用。其在调节细胞周期进程，转录和其他主要生物过程(包括神 经元分化和代谢)中起重要作用；由于细胞周期蛋白或CDK的扩增， 过表达或突变导致这些激酶的组成型或去调节的过度活跃有助于癌 细胞的增殖，这些激酶的异常活性也已在多种人类癌症中被报道。因 此，这些激酶构成的增殖的生物标志物在癌症治疗中是一个十分有吸 引力的药理学靶标。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是从组蛋白上 的正乙酰赖氨酸氨基酸中除去乙酰基的酶，其作用是促进组蛋白和 DNA骨架之间的高亲和力结合，抑制浓缩DNA的转录；当HDAC过度 表达并被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导致 癌症；直肠癌、胃癌、胃癌、宫颈癌中HDAC家族表达明显高于正常 水平；而HDAC抑制剂可以通过抑制HDAC来控制组蛋白和非组蛋白的 乙酰化水平，从而对癌细胞产生多种作用，如肿瘤细胞的阻滞、分化 和活跃的细胞凋亡；其对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用和抗 肿瘤血管生成作用也被证实；组蛋白去乙酰化酶抑制剂是以HDACs为 靶点开发的抗肿瘤药物，能使细胞周期的停滞以及诱导肿瘤细胞凋 亡，在体外和体内都具有明显抗肿瘤作用；研发HDAC抑制剂已经成 为有效治疗肿瘤的一个新热点。

相关研究证明CDK抑制剂与HDAC抑制剂联合用药能有效治疗神 经母细胞瘤、黑色素瘤和套细胞淋巴瘤等，而关于单一化学抑制剂对 CDK和HDAC双功能靶向的文献少有报道，因此我们设计一种靶向CDK 和HDAC的新型单分子，以避免更多单独药物的副作用，例如药物- 药物相互作用或不同的物理化学性质。

1999年发现靛玉红可抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)与ATP 结合，靛玉红成为靶向CDK的新的先导化合物。因此，我们基于靛玉 红的结构以及已上市的HDAC抑制剂SAHA的结构，设计合成一种靛玉 红衍生物作为CDK/HDAC双靶标抑制剂，以获得一种新型高效的抗肿 瘤药物。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种靛玉红衍生物，所述抑制 剂的结构通式为：

所述R1为氢、卤素、烷基、甲氧基、氨基、硝基、杂环基、芳 基或三氟甲基，也可以是4位取代、5位取代、6位取代、7位取代。

所述R2为氢、卤素、烷基、甲氧基、氨基、硝基、杂环基、芳 基或三氟甲基，也可以是4位取代、5位取代、6位取代、7位取代。

所述R3为羟基、杂环基、芳基、环烷基或烷基。

所述n表示的是1-10的整数，包括1和10。

上述的靛玉红衍生物用于CDK/HDAC双靶标抑制剂。

上靛玉红衍生物的合成途径如下：

上述靛玉红衍生物的合成途径具体包括以下步骤：