[发明专利]以LDL-LDLR代谢轴为靶点的肺部疾病的治疗药物及方法

说明书

本发明涉及以LDL‑LDLR代谢轴为靶点的肺部疾病的治疗药物及方法。具体而言，本发明涉及以LDL‑LDLR代谢轴为靶点的促进LDLR表达和/或提高LDLR蛋白活性的试剂在制备治疗或预防受益于肺部内皮和/或上皮细胞凋亡受到抑制、和/或肺部内皮细胞间质转化受到抑制的疾病的药物中的用途。本发明还提供一种药物组合物，其含有靶向LDL的降脂药和靶向PCSK9的降脂药。

技术领域

本发明涉及以LDL-LDLR代谢轴为靶点的肺部疾病的治疗药物及方法。

背景技术

硬皮病肺纤维化的发生发展是一个复杂的过程，涉及到免疫失调、肺部炎症反应、肺部毛细血管损伤、内皮细胞形态向间质转化、II型肺泡上皮细胞(ATII，type IIalveolar epithelial cell)表面活性成分丢失致使肺部第一道屏障被破坏、上皮间质转化以及成纤维细胞活化，最终导致大量胶原分泌等几大过程。其复杂的发病机理决定了硬皮病肺纤维化一直是医学界难以攻克的难题，WHO将其列为肺系难治类疾病之一。2014年10月，FDA批准将吡非尼酮(pirfenidone)和尼达尼布(nintedanib)用于治疗特发性肺纤维化，然而这两种药都有很强的毒副作用，其中尼达尼布会增加肝脏的毒副作用，而吡非尼酮对肝脏和肾脏都有很强的毒副作用，且这两种药价格昂贵，治疗成本太。更为糟糕的是，这两种药是针对特发性肺纤维化的治疗，临床上仍然没有一种针对硬皮病肺纤维化的特效药物，尽管环磷酰胺一度被用于治疗硬皮病肺纤维化，但是仍然缺乏足够的证据，尚没有任何一种高质量的临床试验证明服用环磷酰胺的患者病情会有明显改善。因此为了更深入细致的对硬皮病肺纤维化作全面的研究，这驱动我们必须采用更为广阔的研究手段去挖掘潜在的致病机理、干预方法、药物靶点等。

低密度脂蛋白(LDL)由游离胆固醇、胆固醇酯、磷脂、甘油三酯和载脂蛋白组成，主要由肝脏产生和极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)的异化而来。异常升高的LDL能够诱导许多心血管疾病，包括高胆固醇血症，动脉粥样硬化，心肌梗死等。这与LDL能够导致血管内皮细胞毒性、增加超氧自由基的产生等有关。

除在心血管类疾病中诱导内皮细胞功能紊乱外，LDL同样可以诱导上皮细胞的功能紊乱，如凋亡；更是可以诱导肾小球上皮细胞TGF-β和Fibronection的表达。更为重要的是，研究表明LDL在损伤的肺泡上皮细胞表面活性剂代谢中发挥重要作用。其诱导产生的TGF-β在急性肺损伤以及其他类呼吸道疾病的发病机制中都作为至关重要的调节因子。现有的研究也或多或少地提及LDL与硬皮病(SSc)的相关性。但是，这些研究却表明LDL在SSc患者中或升高、或降低、或不变，因此仍存有很大争议。而且，重要的是，尚没有关于LDL在SSc-PF中水平变化的任何报道。

在代谢机制上，LDL的水平几乎由其受体低密度脂蛋白(LDLR)决定。LDLR是一种存在于细胞表面的跨膜受体蛋白，当与LDL结合后，细胞膜发生内陷，借助各种辅因子如ARH/DAB2作用下，LDL-LDLR以内吞的形式被摄入细胞。在细胞内酸性pH条件下，复合物被交与溶酶体降解，其中LDL被分解成游离脂肪酸和氨基酸；LDLR则返回细胞膜上继续利用或被以PCSK9为主的蛋白降解。

具有高水平LDL的患者通常具有不同形式的LDLR功能障碍，包括较低的表达，基因突变体或SNP。尽管在许多心血管疾病中发现LDL升高和功能障碍性LDLR有关，但是LDL和LDLR在SSc相关性肺纤维化中的作用仍不清楚。

发明内容

本发明提供以LDL-LDLR代谢轴为靶点的促进LDLR表达和/或提高LDLR蛋白活性的试剂在制备治疗或预防受益于肺部内皮和/或上皮细胞凋亡受到抑制、和/或肺部内皮细胞间质转化受到抑制的疾病的药物中的用途。

在一个或多个实施方案中，所述疾病选自：急性呼吸窘迫综合症、肺纤维化、肺损伤、肺动脉高压、肺水肿和肺癌。

在一个或多个实施方案中，所述肺纤维化为特发性间质性肺炎或硬皮病肺纤维化。