[发明专利]制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的方法

说明书

本发明公开了制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂方法，包括以下步骤：①N，N‑二甲基苯胺的溶解；②D‑甲酰基扁桃酸酰氯溶解；③硅烷化反应；④头孢孟多酸酯的合成；⑤萃取；⑥脱水脱色；⑦结晶；⑧无菌分装。本发明通过对加料、结晶的方式的改变，提高了反应效率并且产品的外观质量。

本申请是于2016年09月30日递交的申请号为201610874006.0发明名称为“制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的方法”的中国申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的方法，属于原料药物粉针制剂领域。

背景技术

头孢孟多酯钠作为头孢品种中的较大品种，目前市场潜力巨大。本品为第二代头孢菌素类抗生素，本品为化学名称：(6R，7R)-7(R)-(2-甲酰氧基-2-苯乙酰胺基]-3[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐。按无水物计算，含头孢孟多(C18H17N6NaO6S2)84.0％～93.0％。

本品通常可用于厌氧菌、革兰阳性菌、革兰阴性菌引起的感染。假单胞菌属、不动杆菌和大多数沙雷菌属都对头孢孟多和某些头孢菌素产生耐药性。头孢孟多不会被一些肠杆菌所产β-内酰胺酶分解。肠杆菌属中产生的某些β-内酰胺酶对头孢孟多产生降解作用，从而使这些菌珠对头孢孟多耐药。

头孢孟多酯钠是以7-TMCA为起始原料化学合成，其工艺路线为：

在头孢孟多酯钠生产研究过程中，加料、结晶的方式的不同影响着反应效率和产品的外观质量，目前，缺少一种提高产品反应效率和质量的生产反应的技术方法。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是如何提供一种提高注射用头孢孟多酯钠粉针制剂产品质量的方法。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的方法，包括以下步骤：

①N，N-二甲基苯胺的溶解：将N，N-二甲基苯胺加入至低温二氯甲烷中，搅拌均匀并保温备用；

②D-甲酰基扁桃酸酰氯溶解：向D-甲酰基扁桃酸酰氯中加入低温二氯甲烷的溶液，搅拌均匀并保温备用；

③硅烷化反应：用二氯甲烷溶解7-TMCA并搅拌均匀得到溶解液，一定温度下，向溶解液中加入六甲基二硅胺，回流一段时间至体系澄清，并降温，得到反应液1；

④头孢孟多酸酯的合成：向反应液1中缓慢地加入步骤①中的N，N-二甲基苯胺二氯甲烷溶液和步骤②中的D-甲酰基扁桃酸酰氯二氯甲烷溶液，并在一定时间内完成滴加，得到混合液1；将混合液1升温至一定温度，反应一段时间后得到反应液2；

⑤萃取：当反应液2中7-TMCA残留量小于1％时，向反应液2中加入水，控制反应温度并搅拌，加入pH调节剂1调节pH值至弱酸性后进行萃取；分离出有机相，向水相中加入乙酸乙酯，并用pH调节剂2调节pH值至强酸性，静置分层；

⑥脱水脱色：将步骤⑤中静置后的有机相脱色、脱水、过滤，得到滤液；

⑦结晶：将步骤⑥中的滤液、异辛酸钠和丙酮同时滴加入乙酸乙酯中，并控制滴加时间，一定温度下养晶、过滤、真空干燥，得到头孢孟多酯钠固体；

⑧无菌分装：无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤①和步骤②中加入低温二氯甲烷的温度为-10～-15℃，保温的温度为-10～-15℃。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤③中加入六甲基二硅胺时的温度为12～17℃，回流的温度为40～42℃，回流时间为1.5～2h，降温至-10℃。