[发明专利]重组凝血因子VIII制剂

权利要求书

1.一种重组凝血因子VIII(FVIII)制剂，所述制剂包含：

(a)重组FVIII蛋白；

(b)一种或更多种选自甘露醇或蔗糖的糖或糖醇；

(c)一种或更多种选自甘氨酸或精氨酸的氨基酸；

(d)氯化钠或氯化钾；

(e)二价阳离子盐。

2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂的pH为6.5-7.5。

3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述制剂还包括pH调节剂，优选的，所述pH调节剂是组氨酸和/或盐酸；还优选的，所述pH调节剂的含量为5-50mmol/L，优选为10-30mmol/L，例如10mmol/L、20mmol/L或者30mmol/L。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含表面活性剂，优选的，所述表面活性剂是非离子表面活性剂，更优选的，所述非离子表面活性剂选自聚山梨酯20(吐温20)、聚山梨酯80(吐温80)或泊洛沙姆188。

5.根据权利要求4所述的制剂，其中所述表面活性剂的含量为0.01-0.03％w/v，优选的，所述表面活性剂的含量为0.02％w/v。

6.根据权利要求1至5任一项所述的制剂，其中所述糖或糖醇的含量为2-8％w/v，优选的，所述糖或糖醇的含量为3-6％w/v，更优选的，所述糖或糖醇的含量为6％w/v。

7.根据权利要求1至6任一项所述的制剂，其中所述氨基酸的含量为0.3-2.5％w/v，优选的，所述氨基酸的含量为1-1.8％w/v，例如1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％或1.8％。

8.根据权利要求1至7任一项所述的制剂，其中所述氯化钠或氯化钾的含量为50-250mmol/L，优选的，所述氯化钠或氯化钾的含量为100-200mmol/L，例如，所述氯化钠或氯化钾的含量为100mmol/L、125mmol/L、150mmol/L、175mmol/L或者200mmol/L。

9.根据权利要求1至8任一项所述的制剂，其中所述二价阳离子盐是钙盐，优选的，所述钙盐是氯化钙。

10.根据权利要求9所述制剂，其中所述钙盐的含量是1-10mmol/L，优选的，所述钙盐的含量为2-8mmol/L，更优选的，所述钙盐的含量为5mmol/L。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的制剂，其中所述重组FVIII蛋白具有延长的体内半衰期。

12.根据权利要求11所述的制剂，其中所述重组FVIII蛋白包含凝血因子VIII活性部分以及延长半衰期的部分。

13.根据权利要求12所述的制剂，其中所述凝血因子VIII活性部分源自人，例如全长或截短的人凝血因子VIII，例如缺失B区域的人凝血因子VIII；所述全长或截短的人凝血因子VIII可包含1或更多个氨基酸突变，条件是仍保留其FVIII活性；例如所述凝血因子VIII活性部分包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：1所示氨基酸序列具有至少90％、95％或更高的一致性。