[发明专利]新抗原肽组合物及其在肿瘤免疫治疗药物中的应用

说明书

本发明提供一种新抗原肽组合物及其在肿瘤免疫治疗药物中的应用，所述新抗原肽组合物包括SEQ ID No.1‑26中的至少一种新抗原肽；所述肿瘤免疫治疗药物为用于肿瘤患者免疫治疗的免疫原性组合物或疫苗组合物，包括SEQ ID No.1‑26中的至少一种新抗原肽和药学上可接受的辅料；所述的新抗原肽组合物可用于治疗肿瘤细胞含有SEQ ID No.1‑26中至少一种新抗原肽的相应基因突变和HLA分型的患者。本发明的新抗原肽组合物中的新抗原表位均经过免疫原性验证，具有激活T细胞靶向杀死肿瘤细胞的作用；且本发明的新抗原肽组合物能够用于治疗EGFR突变型肿瘤患者的药物制备,且治疗的范围更广，为患者的免疫治疗提供了新选择。

技术领域

本发明属于分子免疫学和生物医学技术领域，具体涉及一种新抗原肽组合物及其在肿瘤免疫治疗药物中的应用。

背景技术

肺癌是临床常见的高度恶性肿瘤，预后极差，五年生存率不足10％。按照组织学分型，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌发病率约占80％。手术是治疗肺癌首选和最主要的治疗方法。但半数以上的非小细胞肺癌患者在首次诊断时已经发生了远处转移，失去了手术治疗的机会。肿瘤靶向药物的出现，在很大程度的改变了肿瘤的传统治疗模式，大大的改善了患者的预后，显著延长了无进展生存期和总生存期，特别是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的出现。表皮生长因子受体(EGFR)突变能够发生在大约一半的非小细胞肺癌患者，其介导的信号通路激活在非小细胞肺癌的发生、发展中起着不可缺少的作用。非小细胞NCCN指南推荐有EGFR基因突变的晚期肺癌患者将靶向药物作为一线治疗方案。

EGFR基因是由28个外显子组成，其酪氨酸激酶功能区由外显子18-24编码，其中外显子18-21是最见的基因突变点位，对于EGFR基因敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，在无进展生存、有效率方面，与传统化疗相比均有明显延长，同时生存质量及耐受性较好。19-del和21号L858R基因突变是EGFR最为常见类型，也是EGFR-TKI最敏感的点位，其中肺腺癌出现19-del和21号L858R基因突变较多。通常在靶向治疗后，会不可避免的出现耐药。其中，以20号外显子上的T790M突变最为常见，目前临床统计到的有大概60％左右的患者存在EGFR-TKI获得性耐药性。T790M突变学说认为，EGFR基因第20外显子在应用EGFR-TKI治疗过程中发生了二次突变，其结果该空间位阻的形成影响酪氨酸激酶与EGFR-TKI之间氢键的形成，最终导致EGFR-TKI无法与酪氨酸激酶相结合，也就是易瑞沙等一线靶向药无法继续有效，T790M的突变是EGFR-TKI继发性耐药最主要的因素。

随着免疫学和生物技术的发展，肿瘤免疫治疗已成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗之后肿瘤治疗模式的又一革新。免疫治疗是利用免疫系统识别肿瘤相关抗原、调控机体攻击肿瘤细胞的能力，通过干预手段提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发或增强机体抗肿瘤免疫应答，起到协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长的作用。肿瘤细胞在基因变异的基础上产生的带有特异性氨基酸序列变异的蛋白被称为新抗原(neoantigen)，这些异常蛋白，如果在细胞内(肿瘤细胞或APCs)被降解成短肽段(抗原表位)，与特定MHC-I类或MHC-II类分子高亲和力结合，并以复合物形式呈递到细胞表面，被T细胞表面表达的T淋巴细胞受体(TCR)识别，引起T细胞活化，进而攻击和清除肿瘤细胞。将基因突变导致的新抗原表位肽进行人工合成，构建个性化的肿瘤疫苗，回输到体内激活免疫细胞，能杀死带有所述抗原的肿瘤细胞。