[发明专利]Nα-芴甲氧羰基-Nγ-(4;4-二甲基-2;6-二氧代环己亚基)乙基-丁酸制法

权利要求书

1.一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1) N-芴甲氧羰基-L-谷氨酸加入DMF中，加入DIEA搅拌，之后加入重排酰化剂并加热反应，之后加入酸调节pH值水解反应，TLC跟踪监测进程，之后加乙酯萃取，再经水洗、盐水洗、结晶得N-芴甲氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸；

(2) 将DDE加入DMF中，之后加入DMAP，再加入乙酰基供体搅拌，之后加入催化缩水剂，进行醇化反应，TLC跟踪检测进程反应好后，处理后得1-(4,4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-乙醇；

(3) 将N-芴甲氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸和1-(4,4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-乙醇混合在有机碱催化下制得(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸。

2.根据权利要求1所述一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，N-芴甲氧羰基-L-谷氨酰胺、二异丙基乙胺和重排酰化剂的物质的量比为1:1.5:（1-2），所述反应时间为12-24h，所述反应温度为40-60℃，所述的pH值范围为1-3。

3.根据权利要求1所述一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中所述重排酰化剂为：DPPA、NaN₃或羟基（苯磺酸基）碘代苯中的一种，所述的酸为盐酸。

4.根据权利要求3所述一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，所述重排酰化剂为DPPA。

5.根据权利要求1所述一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，DDE、乙酰基供体、催化缩水剂的物质的量的比为1:（3-4）:（1-2），反应时间为24-48h，反应温度为25-35℃。

6.根据权利要求1所述一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中所述乙酰基供体为：醋酐、冰醋酸或乙酰乙酸乙酯中的一种，所述催化缩水剂为：DCC、TBTU或HBTU中一种。

7.根据权利要求6所述一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述乙酰基供体为醋酐，所述催化缩水剂为DCC。

8.根据权利要求1所述一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，所述N-芴甲氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸和1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-乙醇及有机碱的物质的量比为：1:（1-2）:（0.75-1.25），反应时间为16-24h；所述反应温度为20-30℃；所述TLC跟踪检测进程的条件：1）正丁醇：冰醋酸：水体积比=4:1:1；2）三氯甲烷:甲醇:乙酸体积比=90:8:2。