[发明专利]两性霉素B肽衍生物及其制备方法

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及两性霉素B肽衍生物及其制备方法。本发明两性霉素B肽衍生物以R₂‑AEEAc‑OH为原料，采用固相合成的方式，合成R₂‑(AEEAc)_n‑OH系列化合物，然后通过酰胺键与两性霉素B进行偶联，最后脱除氨基保护基，再经过纯化获得。相比两性霉素B，本发明化合物具有溶解性高，毒性低的特点，抗菌效果良好。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及到两性霉素B肽衍生物及其制备方法与应用，具体而言涉及到一系列具有较高溶解性，低毒性，较好抗菌活性的两性霉素B肽衍生物及其合成制备与应用。

背景技术

两性霉素B(Amphotericin B,AMB)是一种多烯类广谱抗真菌药，适用于下列真菌感染的治疗：隐球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病，由毛霉菌、酒曲菌属和犁头霉菌属等所致的毛霉菌病，由申克孢子丝菌引肝功能检查项目起的孢子丝菌病，由烟曲菌所致的曲菌病等。

自1955年从链霉菌属代谢物中分离得到两性霉素B以来，该化合物就备受瞩目。一方面，两性霉素B是临床上治疗深部真菌感染及全身系统性感染的金标准，并且对于某些致命性全身真菌感染，它是唯一有效的治疗药物；另一方面，在治疗剂量时，两性霉素B有比较严重的毒副作用，例如溶血毒性，肾毒性，神经系统毒性等，而且两性霉素B水溶解性极差，口服该品后自胃肠道吸收少且不稳定，因此临床上两性霉素B的应用受到了极大的限制。

虽然研究表明，作为药物载体的脂质体可以显著降低两性霉素B的毒副作用，两性霉素B脂质体是利用磷脂双分子层膜形成的囊泡包裹药物分子而制成的具有靶向给药功能的新型药物，较普通制剂具有更好的耐受性，一方面它可以较多地分布在肝、脾、肺，而在其它脏器尤其在肾组织内的浓度较低，另一方面，脂质体中的胆固醇成分可降低药物与人体细胞中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合，对肾脏等的副作用相对较小。但是两性霉素B脂质体类制剂，也存在如下的缺点：一、脂质体类制剂的抗菌活性差于两性霉素B，需要加大治疗剂量，二、脂质体类制剂成本较高，价格比较昂贵，三，脂质体本身的不稳定性，四、脂质体类制剂并没有从根本上消除两性霉素B的肾毒性等毒副作用。

鉴于两性霉素B所述的特点，及两性霉素B化学结构改造的历史，结合发明人掌握的固相合成多肽技术：以两性霉素B为先导化合物，采用固相和液相联合的实验方法，对两性霉素B进行接肽反应，合成一系列两性霉素B肽衍生物，包括NH₂-(AEEAc)n-OH(n为整数，范围为1-20)系列的两性霉素B肽衍生物，在保留其抗菌活性的同时，提高其水溶性，降低其溶血毒性，肾毒性等毒副作用。

发明内容

一方面，本发明涉及具体两性霉素B肽衍生物及其合成制备方法与应用，具体而言涉及到改善两性霉素B溶解性，降低两性霉素B毒性，但同时保留两性霉素B抗菌活性的两性霉素B肽衍生物及其合成制备方法与应用。该两性霉素B肽衍生物通常是指：以R₂-AEEAc-OH为原料，采用固相合成的方式，合成R₂-(AEEAc)n-OH系列化合物，然后通过酰胺键与两性霉素B进行偶联，最后脱除氨基保护基，再经过纯化即可得到目标化合物。

一方面，本发明涉及通式为[Ⅰ]的化合物：

其中，R₁为亲水性多聚物；R₂为Fmoc-，Boc-等氨基保护基或H；R₃为-H或C_1-4的烃基或苯基；R₄为-OH或-H；可供选择地，亲水性多聚物可以为含NH₂-AEEAc-OH单体的NH₂-(AEEAc)n-OH多聚物，在这里n取1-40的整数，较优地，n取2-15的整数，最优地，n为5或6。

在一些方案中，本发明涉及到两性霉素B肽衍生物的合成制备方法。