[发明专利]一种萘醌类化合物CWL-168、制备方法及其用途

说明书

本发明公开了一种萘醌类化合物CWL‑168、制备方法及其用途。其能有效抑制HSP90活性，可作为抗肿瘤药物及其前体药物进行开发，可以是药物上可接收的任意一种剂型。

技术领域

本发明涉及化合物领域，尤其涉及一种萘醌类化合物CWL-168、制备方法及其用途。

背景技术

热休克蛋白90(Heat shock protein 90,HSP90)作为一种细胞内的伴侣蛋白，在许多肿瘤组织中高表达，能辅助HSP90客户蛋白的折叠以维持其构象及生理活性。HSP90的客户蛋白至少有100多种，主要是转录因子和蛋白激酶等，这些客户蛋白很多在肿瘤细胞的生长、增殖中发挥着重要作用，HSP90超伴侣复合物能够与其结合，维持其构象稳定及生物活性，造成细胞代谢障碍或异常分裂增殖，导致恶性肿瘤的形成。HSP90客户蛋白参与了肿瘤细胞中的六大标志性事件：逃避凋亡、自我增殖、侵袭及转移、潜在的无限复制能力、促进新生血管生成及对抗增殖信号的抵抗。针对HSP90的抑制剂重要优势在于通过抑制HSP90的伴侣功能后，可在多种致癌的客户蛋白、多条细胞信号通路中发挥组合作用。HSP90抑制剂并不与致癌客户蛋白本身直接作用，而是抑制维持其活性构象的相关分子伴侣，导致大量致癌蛋白通过泛素-蛋白酶体发生降解，使致癌蛋白介导的信号通路失效。针对HSP90靶点的抑制剂可针对HSP90单一靶位实现对肿瘤信号通路网络的多重阻断，如c-Met、EGFR、ALK等等，从而彻底摧毁肿瘤赖以生存的整个信号通路网络。与传统激酶直接抑制剂相比，抑制HSP90单一靶点能够同时产生多路径抗肿瘤效应的特点，既能单一用药又能减少耐药发生这使HSP90成为备受关注的抗肿瘤分子靶点。

最早被发现的HSP90抑制剂是天然产物格尔德霉素(geklanamycin,GA)和根赤壳菌素，它们常被当做化学工具来研究HSP90生物学功能和HSP90作为治疗靶标的可行性，在HSP90早期研究中发挥了巨大的作用。此外，GA类似物17-AAG是最早进行临床试验的HSP90的抑制剂，目前正在开展Ⅲ期临床试验。实验表明，GA可通过泛素-蛋白酶体途径降解或干扰HSP90客户蛋白。更进一步研究发现，使用生物化学方法和X射线晶体学联合证明GA结合位点在HSP90的N末端ATP口袋。之后，研究发现了结构与GA不同的天然产物HSP90抑制剂根赤壳菌素，也进行了与GA相似的一系列实验研究。经体外筛选多次验证了GA和根赤壳菌素的抗肿瘤活性后，这些化合物及其衍生物在许多动物肿瘤模型中也显示了抗癌活性。随后，GA类似物17-AAG开始进入临床试验，成为第一个真正意义上的HSP90抑制剂药物，现在正在开展Ⅲ期临床试验，在此之后其它HSP90抑制剂也开始纷纷出现。

尽管在临床试验中，GA及其衍生物以及其他一些HSP90抑制剂均表现好很好的抗肿瘤活性，但依然存在高致肝毒性、在溶液中的不稳定性和低口服吸收性的等一系列缺陷和不足。因此寻找结构新颖的HSP90抑制剂作为抗肿瘤候选化合物具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种萘醌类化合物CWL-168，其具有HSP90抑制剂功能。

为实现上述目的，本发明提供一种一种萘醌类化合物CWL-168,其特征在于，所述萘醌类化合物CWL-168的系统命名为1，2,3,4-四氢-1，2,5-三羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基-9,10-蒽酮，结构如下所示：

本发明还提供一种所述萘醌类化合物CWL-168的制备方法，其特征在于，

发酵种子液制备：海水PDA液体培养基中接种菌种培养，优选的，培养条件为28℃下以180pm/min振荡培养2-3天；将该培养物作为种子液；所述菌种为海水PDA培养基接种产黄青霉化nicillium Chrysogenum菌丝体培养所得；优选的，培养的条件为28℃下静置培养4-5天；

所述海水PDA培养基的成分为马铃薯200g，葡萄糖20g，琼脂15-20g，IL海水；