[发明专利]罗替戈汀在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用

说明书

本发明公开了罗替戈汀(Rotigotine)在制备预防或治疗流感病毒感染药物中的应用。申请人在人单核细胞U937模型上检测了罗替戈汀对细胞的毒性，又在无毒性浓度范围内测定了罗替戈汀的抗流感病毒活性。结果显示，这种小分子化合物具有显著的抗病毒活性，且其选择指数大于76。此外，在人肺上皮细胞系A549和犬肾细胞系MDCK上，罗替戈汀也具有显著的抗病毒活性，且抗病毒作用呈剂量依赖效应。在药物抗病毒广谱性研究中，罗替戈汀可以剂量依赖的抑制包括奥司他韦耐药性H1N1毒株、H3N2毒株以及IBV在内的多种流感病毒亚型。因此，本发明披露的罗替戈汀是一种新型抗流感病毒药物，具备安全性好、选择指数高且具有广谱抗病毒活性等优点，可以用于开发预防或治疗流感病毒感染的药物，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，主要涉及罗替戈汀在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用背景技术

流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分为A、B、C三型，也称甲、乙、丙三型。A型流感病毒全基因组由8条大小不等的单股负链RNA组成，分别以节段1至节段8命名。病毒基因组全长约13.6kb，编码10种结构蛋白(PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2、PB1-F2和NS2/NEP)和非结构蛋白(NS1)。根据病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的不同，A型流感病毒可进一步分为17个H(H1-H17)和10个N(N1-N10)亚型。人流感病毒主要是H1,H2和H3亚型。而目前危害严重的高致病性禽流感多为H5、H7和H9亚型，其中以H5N1亚型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆发，仅在人和海豹中发现。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流感流行，可感染人类和猪。

流感病毒自20世纪初发现以来已在全球范围内造成五次大流行，十年左右会产生一次暴发流行，在全球范围内造成了巨大的损失。流感流行每年可导25万～50万例死亡，300万～500万重病例，全球约共有5～15％的人被感染。目前，对抗流感感染的治疗策略主要可分为抗病毒疗法和抗炎免疫调理疗法两种。抗病毒治疗控制流感流行的首要方法，并且在大流行爆发时作为主要的预防和治疗药物发挥核心作用。迄今为止，只有两类抗病毒药物被全球批准并可用于治疗流感感染，分别是流感病毒M2离子通道阻滞剂和流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制剂。尽管M2阻滞剂在过去具有很好的抗病毒效果，但随着耐药性毒株的不断出现，世界卫生组织已于2009年将金刚烷胺和金刚乙胺从推荐临床使用的抗流感药物清单中排除。因此，NA抑制剂是目前WHO推荐的唯一流感抗病毒药物。神经氨酸酶抑制剂的代表是奥斯他韦和扎拉米韦，此类药物对所有已知的人流感病毒及高致病性禽流感病毒均有效。但是近年来奥斯他韦的耐药株不断出现，因此，研究并开发新型抗流感病毒药物有重要意义。

罗替戈汀是一种非麦角林类的多巴胺受体激动剂，可以非选择性的激活包括D1-D5受体在内的多种多巴胺受体。该药于1985年首次发现，2007年罗替戈汀贴片剂被美国食品和药物管理局(FDA)批准为美国第一个帕金森病的透皮治疗药物。2008年8月，罗替戈汀被授权用于治疗不宁腿综合征。目前，该药物已获得欧洲、中东和非洲地区的批准，用于治疗帕金森病和不宁腿综合征。到目前为止，并未发现有关罗替戈汀抗流感病毒的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于弥补现有技术的不足，提供了一种小分子化合物罗替戈汀在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用，从而为临床上流感的治疗提供一种安全有效的小分子化合物。罗替戈汀在无毒性范围内能够有效地抑制流感病毒的复制，可进一步开发为治疗或预防流感病毒感染疾病的药物，具有广泛的应用前景。罗替戈汀的英文名为Rotigotine，具有结构式Ⅰ所示的结构：

为了实现上述的目的，本发明采用的技术方案是：

罗替戈汀在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用：