[发明专利]三环类XOR抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药化工技术领域，公开了一种三环类XOR抑制剂及其制备方法和应用。所述三环类XOR抑制剂的结构如式(I)所示，式中B为咪唑基、吡唑基、噻唑基或三氮唑基；R为C1～C9的烷基、烷氧基、氨基或羟基，或R为氰基、卤素取代基、醛基、羧基、磺酸基或硝基。以5‑溴‑2‑碘‑苯甲腈、R取代芳基硼酸、五元芳杂环‑4‑甲酸乙酯为起始原料，依次经过C‑C偶联、C‑N偶联及水解反应得到产物。本发明化合物具有与已知XOR抑制剂完全不同的化学结构，且对与痛风有关的XOR表现出优良的抑制作用，为抗高尿酸血症或痛风药物的制备提供了新途径。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种三环类XOR抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

近年来，随着全球经济的飞速发展，人们的生活水平有了极大程度的提高，伴随而来的是与不良饮食习惯、生活方式有关的慢性病患病率攀升，其中痛风作为一种严重影响患者生活质量的疾病，越来越得到大家的关注和重视。

痛风是由于血尿酸水平持续升高导致单钠尿酸盐结晶沉积在关节和其它组织中所致。血尿酸的水平高低是痛风发生发展的核心因素，当血尿酸水平超过其血液中的饱和溶解量时，增高的尿酸盐结晶便在关节沉积，少许结晶脱落便可刺激周围组织产生炎症反应，引起关节的红、肿、热、痛，给患者日常生活带来极大的痛苦和不便。由此可见，高尿酸血症与痛风有着密不可分的关系，控制血尿酸水平是防治该病的关键。研究发现，高尿酸血症或者痛风与高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、糖尿病等疾病的发生也有密切相关性。

尿酸排泄减少或生成增加是原发性高尿酸血症的主要病因。在人体内尿酸有外源性和内源性两个重要来源，其中外源性尿酸占尿酸来源的20％，从食物中摄入的嘌呤在体内几乎都转变成尿酸。内源性尿酸占尿酸来源的80％，其增多的主要原因是嘌呤代谢中酶的缺陷，从而影响嘌呤代谢的反馈调节和尿酸合成。酶缺陷则有以下几种表现：1、磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高；2、磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶活性增高；3、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶活性降低；4、黄嘌呤氧化还原酶活性增高。另一方面，由于人类缺少尿酸分解酶，所以尿酸无法代谢为尿素囊，只能以原型排出，其排出比例肠道占30％、肾脏占70％。在肾脏中，排出的尿酸完全经肾小球滤过，其中90％的尿酸被肾脏近曲小管重吸收，只有10％尿酸随尿液排出体外。近年来研究显示，多种尿酸转运体在尿酸的排泄过程中扮演着重要角色，其中尿酸盐阴离子转运体(Universal Asynchronous Receiver/Transmitter，URAT1)、尿酸转运相关蛋白(Glucose transporter 9，GLUT9)、有机阴离子转运体(Organicanion transporter family，OATs)家族对尿酸的排泄影响最为重要。事实上适量的尿酸在血浆中有着举足轻重的作用，它能抗氧化、抑制特殊酶的分解和合成，并且还能螯合金属离子。因此，控制体内血尿酸水平稳定有着至关重要的作用。

痛风的治疗分为急性痛风的治疗和慢性痛风的治疗。急性痛风的标准治疗方法是减轻与控制炎症反应，例如使用秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素(口服，关节内或肌肉内注射)；抑制白细胞介素-1β(IL-1β)的生物制品如阿那白滞素、利那西普、卡纳单抗等。慢性痛风治疗主要是通过降尿酸治疗控制血尿酸水平6mg/dL，常见的降尿酸试剂可分为三类：黄嘌呤氧化还原酶抑制剂(xanthine oxidoreductase inhibitors，XORIs)，如别嘌醇、非布索坦、托匹司他；促尿酸排泄药，如丙磺舒、苯溴马隆、雷西钠德；尿酸酶，如聚乙二醇重组尿酸酶。