[发明专利]氧取代苯基咪唑类XOR/URAT1双重抑制剂及制备与应用

权利要求书

1.一种氧取代苯基咪唑类XOR/ URAT1双重抑制剂，其特征在于所述氧取代苯基咪唑类XOR/ URAT1双重抑制剂的结构如式（A）所示：

(A)

其中，R₁代表C1~C7的烷基；R₂为-COOH；R₃为-H或-CH₃。

2.根据权利要求1所述的一种氧取代苯基咪唑类XOR/ URAT1双重抑制剂，其特征在于：所述氧取代苯基咪唑类XOR/URAT1双重抑制剂为如下任一项所述的化合物：

4-(3-氰基-4-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-2-甲酸；

4-(3-氰基-4-异丙氧基-苯基)-1H-咪唑-2-甲酸；

4-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-1H-咪唑-2-甲酸；

4-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酸；

4-(3-氰基-4-环戊氧基-苯基)-1H-咪唑-2-甲酸。

3.权利要求1或2所述的一种氧取代苯基咪唑类XOR/URAT1双重抑制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）将对羟基苯乙酮的氨水溶液加入到KI和I₂的水溶液中，室温搅拌反应，盐酸酸化得到3-碘-4羟基-苯乙酮；

（2）将3-碘-4羟基-苯乙酮、无机碱和溴代或碘代烷烃在有机溶剂中加热搅拌反应，得到3-碘-4-烷氧基-苯乙酮；

（3）将3-碘-4-烷氧基-苯乙酮、氰化亚铜在有机溶剂中加热反应得到3-氰基-4-烷氧基-苯乙酮；

（4）将3-氰基-4-烷氧基-苯乙酮溶于二氧六环，滴加溶有Br₂的二氧六环溶液，反应得到2-溴-1-(3-氰基-4-烷氧基-苯基)乙酮；

（5）氮气保护下，将2-溴-1-(3-氰基-4-烷氧基-苯基)乙酮溶于CHCl₃，依次加入六亚甲基次胺和乙醚，得到的六亚甲基季胺盐在浓盐酸下水解得到2-氨基-1-(3-氰基-4-烷氧基-苯基)乙酮盐酸盐；

（6）氮气保护及冰浴下，将硫代草胺酸乙酯、三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应得到中间体，将该中间体与2-氨基-1-(3-氰基-4-烷氧基-苯基)乙酮盐酸盐、乙酸钠和乙酸在二氧六环中加热反应得到4-(3-氰基-4-烷氧基-苯基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯；

（7）将4-(3-氰基-4-烷氧基-苯基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯经过或不经过氮烷基化，进一步水解、盐酸酸化，得到具有式（A）结构的氧取代苯基咪唑类XOR/ URAT1双重抑制剂。

4.根据权利要求3所述的一种氧取代苯基咪唑类XOR/URAT1双重抑制剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）和步骤（7）中所述盐酸酸化是指加入1 M HCl水溶液酸化。

5.根据权利要求3所述的一种氧取代苯基咪唑类XOR/URAT1双重抑制剂的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的无机碱是指K₂CO₃；步骤（2）和步骤（3）中所述的有机溶剂是指DMF。

6.根据权利要求3所述的一种氧取代苯基咪唑类XOR/URAT1双重抑制剂的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述加热搅拌反应的温度为70~110℃，步骤（3）中所述加热反应的温度为140℃，步骤（6）中所述加热反应的温度为65℃。

7.权利要求1或2任一项所述的氧取代苯基咪唑类XOR/URAT1双重抑制剂在制备抗高尿酸血症药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的氧取代苯基咪唑类XOR/URAT1双重抑制剂在制备抗高尿酸血症药物中的应用，其特征在于：所述抗高尿酸血症药物包括作为有效成分的氧取代苯基咪唑类XOR/URAT1双重抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

9.根据权利要求8所述的氧取代苯基咪唑类XOR/URAT1双重抑制剂在制备抗高尿酸血症药物中的应用，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括氧取代苯基咪唑类XOR/URAT1双重抑制剂与金属离子、有机碱形成的盐；所述金属离子是指碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，所述有机碱是指乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、哌啶或哌嗪。