[发明专利]一种头孢孟多酯钠衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种头孢孟多酯钠衍生物的制备方法，以化合物1为起始原料，经硅烷化保护后，与D‑(‑)‑O‑甲酰基扁桃酸酰氯进行酰化反应，然后经水解、分层得到头孢孟多酯钠衍生物1，其中，所述的化合物1的结构式为：所述的头孢孟多酯钠衍生物1的结构式为：所述的R₁为碳原子数为1～3的烷基或碳原子数为1～3的烷羟基。本发明的制备方法能够高收率获得头孢孟多酯钠衍生物，为头孢孟多酯钠相关药学研究提供帮助，同时为合成新的头孢类结构化合物提供一种思路。

技术领域

本发明属于医药化工技术合成领域，具体涉及一种头孢孟多酯钠衍生物的制备方法。

背景技术

头孢孟多酯钠是美国EliLilly公司开发的第二代注射用头孢类抗生素。产品比头孢唑林的抗菌谱广，抗菌力有所增强，对β-内酰胺酶比较稳定，产品于1983年上市。头孢孟多酯钠由于自身的产品特性：在合成工艺过程中或产品在放置过程中会得到一系列的头孢孟多酯钠衍生物，例如：等。现有技术中通常用液质的方法确定上述衍生物的结构或用色谱分离的方法进行纯化，但是现有方法操作繁琐、收率低、成本高。为了更好的研究头孢孟多酯钠质量以及衍生物控制方法，有必要研究收率高的新的合成方法以获得上述衍生物，为进行头孢孟多酯钠相关药学研究提供物质基础，同时为开发新的头孢类产品提供一种思路。

发明内容

为了克服现有技术上的问题，本发明提供一种收率高的头孢孟多酯钠衍生物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种头孢孟多酯钠衍生物的制备方法，以化合物1为起始原料，经硅烷化保护后，与D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯进行酰化反应，然后经水解、分层得到头孢孟多酯钠衍生物1，其中，所述的化合物1的结构式为：所述的头孢孟多酯钠衍生物1的结构式为：所述的R₁为碳原子数为1～3的烷基或碳原子数为1～5的烷羟基。

优选地，进行所述的硅烷化保护的反应温度为10～55℃。

优选地，进行所述的酰化反应的温度为-5～25℃。

优选地，所述的化合物1和所述的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的投料摩尔比为1:1～1.2。

优选地，进行所述的水解的温度为0～25℃。

优选地，进行所述的硅烷化保护的保护试剂为N,O-双三甲基硅烷基乙酰胺(BSA)、六甲基二硅烷胺、三甲基氯硅烷中的一种或多种。

进一步优选地，所述的保护试剂为N,O-双三甲基硅烷基乙酰胺，或者六甲基二硅烷胺和三甲基氯硅烷。

进一步优选地，所述的化合物1和所述的保护试剂的投料质量比为1:1～3。

优选地，在乙腈、二氯甲烷或者乙酸乙酯的存在下进行所述的硅烷化保护。

优选地，所述的制备方法还包括在进行所述的水解、分层后，进行的洗涤、脱水脱色的步骤。

进一步优选地，通过加入水进行所述的水解。

进一步优选地，采用无水硫酸镁或无水硫酸钠进行脱水，采用活性炭(AC)进行脱色。

根据一种具体且优选实施方式，制备所述的头孢孟多酯钠衍生物1的具体方法为：将所述的化合物1、保护试剂在溶剂的存在下进行硅烷化保护反应，然后滴加所述的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯进行酰化反应；反应完成后，加入水进行水解，分层，有机相经洗涤、脱水脱色后，结晶得到所述的头孢孟多酯钠衍生物1。

根据又一种实施方式，所述的制备方法还包括使所述的头孢孟多酯钠衍生物1进行成盐制得头孢孟多酯钠衍生物2的步骤；所述的头孢孟多酯钠衍生物2的结构式为：

优选地，进行所述的成盐的温度为5～35℃。