[发明专利]一种制备地瑞那韦中间体的方法

说明书

本发明公开了一种制备地瑞那韦中间体的方法，该方法以氯乙酰乙酸乙酯为原料，经过4步反应得到地瑞那韦的关键中间体式I化合物。该方法工艺合理、操作简单、成本低廉、收率高，通过此方法可以很好地实现工业化，提高了生产效率。

本申请是申请号2016100815834、申请日2016年02月05日、发明创造名称为“一种制备地瑞那韦中间体的方法”的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及艾滋病药物地瑞那韦中间体的制备方法。

背景技术

地瑞那韦(Darunavir)是美国强生制药公司开发的一种用于治疗艾滋病的药物，地瑞那韦乙醇合物(Darunavir Ethanolate)于2006年首次在美国和加拿大上市。

地瑞那韦英文名称：

[(3R,3AS,6AR)-2,3,3A,4,5,6A-HEXAHYDROFURO[5,4-B]FURAN-3-YL]N-[(2S,3R)-4-[(4-A MINOPHENYL)SULFONYL-(2-METHYLPROPYL)AMINO]-3-HYDROXY-1-PHENYLBUTAN-2-YL]CARBAMATE

分子式:C₂₇H₃₇N₃O₇S

分子量:547.66

地瑞那韦是一种新的用于艾滋病治疗的非肽类抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，由强生制药冰岛分公司Tibotec首次研发成功，是目前6种蛋白酶抑制剂(沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，萘非那韦，安瑞那韦及ABT378/r)中生物利用度最高的，通过阻断从受感染的宿主细胞表面释放新的、成熟的病毒粒子的形成过程，抑制病毒的蛋白酶而起作用。当长期应用本品时，通常可降低血中的HIV病毒载体，增加CD4细胞的计数，降低感染艾滋病的机会，提高生活质量，延长生命。适用于感染了艾滋病病毒但服用现有抗逆转录病毒药物未见疗效的成年人，该药必须与低剂量的利托那韦或其他抗逆转病毒制剂结合使用,以提高药效。通过对抗急性及慢性受感染的成淋巴细胞以及外周系统血中的淋巴细胞可评价其体外抗病毒活性，其IC50对急性感染细胞是0.012～0.08mmol/L，对慢性感染细胞是0.41 mmol/L。口服用药，推荐剂量1次1200mg，1日2次，轻至中度肝功能不良的患者及肾功能不良者应减量。地瑞那韦的不良反应主要为胃肠道反应、潮红、瘙痒及口周麻木感、抑郁、情绪紊乱、味觉紊乱等。中至重度肝功能不良的患者不推荐使用本品。由于本组分中含有磺胺基团，因此对磺胺过敏者及对本品处方中任一组分过敏者禁用。

地瑞那韦乙醇合物(Darunavir Ethanolate)于2006年首次在美国和加拿大上市，商品名为PREZISTA，之后陆续在澳大利亚、日本等多个国家上市。地瑞那韦乙醇合物与Cobicistat 的复方PREZCOBIX也于2014年上市。

剂型：口服悬浮液，100mg/ml；片剂，75mg，150mg，600mg，800mg。

用法用量：一般患者，800mg地瑞那韦乙醇合物和100mg利托那韦与食物同时服用，一日一次。对地瑞那韦有抵触的患者，600mg地瑞那韦乙醇合物和100mg利托那韦与食物同时服用，一日两次。儿童用量不得超过成人用量，具体遵医嘱。

地瑞那韦销售：

2012年14.14亿美元；2013年16.73亿美元；2014年18.31亿美元(含PREZCOBIX 复方)；2015年前三季度13.21亿美元(含PREZCOBIX复方)。

(3R，3aS，6aR)-羟基六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇为地瑞那韦的关键中间体。