[发明专利]萘醌类衍生物作为IDO1和/或TDO抑制剂的用途

说明书

本发明公开了萘醌类衍生物作为IDO1和/或TDO抑制剂的用途，所述的衍生物如通式(I)所示，其中，各取代基的定义详见说明书。该通式(I)所示的化合物对吲哚胺‑2,3‑双加氧酶1(IDO1)和/或色氨酸‑2,3‑双加氧酶(TDO)具有抑制作用，可用于治疗具有IDO1和/或TDO介导的色氨酸代谢为病理学特征的疾病，包括但不限于肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、阿尔茨海默病、抑郁症、焦虑症。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地说涉及一种萘醌类衍生物作为抑制色氨酸沿犬尿酸途径代谢关键酶—IDO1和/或TDO的用途，治疗具有IDO1 和/或TDO介导的色氨酸代谢为病理学特征的疾病，包括但不限于肿瘤、自身免疫性疾病、过敏性疾病感、染性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、神经分裂症、癫痫、抑郁症、焦虑症、白内障。

背景技术

吲哚胺-2,3-双加氧酶1(简称IDO1)是一种位于细胞质的免疫调节酶，于1967年在兔的小肠中首次被发现【Yamamoto S，The Journal of Biological Chemistry,1967,242(22):5260-5266】，广泛分布于哺乳动物肝脏以外的各种组织和细胞中，主要见于胸腺髓质和次级淋巴器官内，并散布于胎盘、附睾、眼前房及胃肠道黏膜等免疫豁免组织，以及脑、肺、肾、脾。

色氨酸是人体含量最低的必需氨基酸，只能通过饮食摄取，食物中摄取的色氨酸约1％通过色氨酸羟化酶在肠道嗜铬细胞中合成神经递质5-羟色胺，一部分用来合成人体所需的蛋白质，其余95％的色氨酸则在外周组织(如肝、肾)和中枢神经系统(如星形胶质细胞、小胶质细胞)经犬尿酸途径(kynurenine pathway)分解代谢【Leklem J.E.,TheAmerican Journal of Clinical Nutrition, 1971,24(6):659-672】。IDO1是哺乳动物体内催化色氨酸沿犬尿酸途径代谢的首要限速酶，是机体内重要的内源性免疫抑制剂，在维持机体免疫稳态，母胎的免疫耐受，移植耐受、肿瘤局部免疫抑制微环境的形成和维持，以及在介导肿瘤的免疫逃逸中发挥重要作用。

催化犬尿酸代谢的限速酶还有色氨酸双加氧酶(TDO)，吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2)。TDO是最早(1936年)发现的色氨酸代谢酶，主要分布于哺乳动物肝脏中，而IDO2则于2007年才首次发现【Metz R.,Cancer Research, 2007,67(15):7082-7087】。在体内、外，IDO1及其同工酶IDO2、TDO可以在分子氧的协助下，将色氨酸中吲哚环的2,3-双键氧化断裂，进而生成N-甲酰基犬尿酸(NFK)，继而氧化生成犬尿酸【Takikawa O.,The Journal ofBiological Chemistry,1986,261(8):3648-3653】。犬尿酸既可以经犬尿氨酸-3- 羟化酶(KMO)催化生成3-羟基犬尿氨酸，再经过中间体3-羟邻氨苯甲酸氧化分解为喹啉酸(QUIN)、氧化型辅酶1(NAD+)、氧化型辅酶2(NADP⁺) 等,也可以通过犬尿氨酸转移酶(KATs)生成犬尿喹啉酸(KYNA)等代谢产物。

IDO1的功能失调所导致的犬尿酸代谢异常被认为与许多人类疾病密切相关。IDO1的高表达或过度活化会使底物色氨酸耗竭，代谢产物犬尿酸，喹啉酸等累积，并引起人类的一系列疾病，包括自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，自身免疫性脑脊髓炎)，细菌或病毒感染(如人免疫缺陷病毒HIV)，过敏性疾病(支气管哮喘)，肿瘤，白内障，神经退行性疾病(帕金森症，阿尔茨海默病，癫痫)以及精神病(抑郁症，精神分裂症) 等。